注射用硫酸頭孢匹羅

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分為硫酸頭孢匹羅。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

哈藥集團(tuán)制藥總廠

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20065154

國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20200022

本品可適用于下述由未知病原菌或已知敏感菌造成的感染的治療：

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

1、靜脈注射：將1小瓶1.0g或2.0g頭孢匹羅的藥粉分別溶解于10ml或20ml滅菌注射用水，然后在3至5分鐘內(nèi)將藥液直接注入靜脈內(nèi)或夾閉的輸液管道的遠(yuǎn)端部分。對(duì)于腎功能損害患者，則可將0.25g或0.5g本品分別溶解于2ml或5ml注射用水中。 2、短時(shí)靜脈輸注：將1.0g或2.0g小瓶的頭孢匹羅藥粉溶于50ml滅菌注射用水，在20-30分鐘內(nèi)輸完。 3、下列輸注溶液也可使用：0.9%氯化鈉溶液，林格氏液，標(biāo)準(zhǔn)電解質(zhì)輸注液，5%及10%葡萄糖溶液，5%果糖溶液，6%葡萄糖+0.9%氯化鈉溶液。

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過(guò)濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長(zhǎng)輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過(guò)8小時(shí)。在輸注開(kāi)始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過(guò)100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說(shuō)明 使用無(wú)菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

對(duì)頭孢菌素過(guò)敏者。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對(duì)31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對(duì)照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過(guò)酶替代治療的韓國(guó)人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對(duì)照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

在頭孢菌素治療期間可能觀察到下述不良反應(yīng)： 1、超敏反應(yīng)：過(guò)敏性皮膚反應(yīng)；皮疹、蕁麻疹、瘙癢、藥物熱；有可能發(fā)生嚴(yán)重的急性過(guò)敏反應(yīng)；血管性水腫、支氣管痙攣，需要緊急處理。如同其它頭孢菌素，多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、毒性上皮壞死溶解等大皰性反應(yīng)的個(gè)例亦有報(bào)導(dǎo)。 2、對(duì)胃腸道的影響：惡心、嘔吐、腹瀉；罕見(jiàn)病例中可有偽膜性結(jié)腸炎（見(jiàn)特別警告及使用注意事項(xiàng)）。 3、對(duì)肝功能的影響：血清肝酶（如谷草轉(zhuǎn)氨酶（GoT），谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT），堿性磷酸酶）、γ-GT、乳酸脫氫酶（LDH）及/或膽紅素升高。這些實(shí)驗(yàn)室檢查異常（亦可由感染引起）很少超過(guò)正常值上限的兩倍并造成肝臟損傷癥狀，通常為膽汁郁積且常沒(méi)有癥狀。 4、對(duì)腎功能的影響：可有血清肌酐及尿素的輕度增高，但大多數(shù)情況下無(wú)需因此中止治療。在其它頭孢菌素治療期間曾觀察到個(gè)別病例發(fā)生間質(zhì)性腎炎，罕見(jiàn)急性腎衰發(fā)生。 5、血液成分改變：血小板減少：嗜酸性粒細(xì)胞増多：極少見(jiàn)溶血性貧血。如同其它β一內(nèi)酰胺抗菌素，頭孢匹羅治療期間有可能發(fā)生中性粒細(xì)胞減少及更少見(jiàn)的中性粒細(xì)胞缺乏，特別是治療時(shí)間長(zhǎng)時(shí)。對(duì)于療程長(zhǎng)于10天的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)血象（見(jiàn)特別注意事項(xiàng)及警告）。 6、局部反應(yīng)：靜脈壁炎性刺激及注射部位疼痛。 7、神經(jīng)系統(tǒng)影響：曾報(bào)導(dǎo)有極少數(shù)病例發(fā)生驚厥。如同其它頭孢菌素，在大劑量治療時(shí)特別是在腎功能不全患者中可發(fā)生可逆性的腦病。 8、雙重感染：如同其它頭孢菌素，頭孢匹羅，特別是長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)有可能導(dǎo)致包括念珠菌（Moniliasis）在內(nèi)的非敏感病原菌的過(guò)度生長(zhǎng)。反復(fù)評(píng)估患者狀況非常關(guān)鍵。如發(fā)生繼發(fā)性感染，則需采用相應(yīng)的措施。 9、其它：注射后味覺(jué)及/或嗅覺(jué)異常，頭痛，發(fā)熱。

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對(duì)雄性大鼠的生育力未見(jiàn)明顯影響。尚未在雌性動(dòng)物中開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開(kāi)展艾度硫酸酯酶β的長(zhǎng)期致癌性試驗(yàn)。

1、腎功能：本品與氨基糖甙類或袢利尿劑合用時(shí)應(yīng)給予注意。所有該類患者均應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。 2、腎功能不全：應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整本品的劑量。 3、偽膜性結(jié)腸炎：已在經(jīng)數(shù)種不同抗菌素治療期間及其后觀察到嚴(yán)重及持續(xù)性的腹瀉。這可能是偽膜性結(jié)腸炎的癥狀（大多數(shù)病例由難辨梭狀芽孢桿菌所致），嚴(yán)重者可危及生命。這是頭孢菌素一個(gè)相當(dāng)少見(jiàn)的并發(fā)癥。一旦考慮到偽膜性結(jié)腸炎的診斷（可經(jīng)結(jié)腸鏡證實(shí)），則應(yīng)立即停止頭孢匹羅治療并開(kāi)始特異性的抗菌素治療（即萬(wàn)古霉素或滅滴靈）。禁止使用抑制腸道蠕動(dòng)的藥物。 4、應(yīng)事先詢問(wèn)患者是否有β-內(nèi)酰胺抗菌素過(guò)敏史。 5、頭孢匹羅嚴(yán)禁用于對(duì)頭孢菌素曾有即刻過(guò)敏反應(yīng)史的患者。如有任何懷疑，則在首次給藥時(shí)須有一名醫(yī)生在場(chǎng)，以處理任何可能發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)。 6、交叉過(guò)敏：由于5%-10%的患者存在對(duì)青霉素及頭孢菌素的交叉過(guò)敏，因此在青霉素過(guò)敏患者中使用頭孢匹羅時(shí)應(yīng)在特別警慎的情況下進(jìn)行。首次給藥時(shí)有必要仔細(xì)觀察發(fā)生于這兩類抗菌素的超敏反應(yīng)可以相當(dāng)嚴(yán)重甚至是致命的。發(fā)生超敏反應(yīng)需停止使用本品治療。 7、血液成分：療程超過(guò)10天，則應(yīng)監(jiān)測(cè)血象，若出現(xiàn)白細(xì)胞減少，應(yīng)中止治療。 8、在取得足夠的臨床經(jīng)驗(yàn)前，本品禁止使用于兒童。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥：體外研究已證實(shí)頭孢匹羅可通過(guò)人的胎盤，因此妊娠期間應(yīng)禁用本品。試驗(yàn)動(dòng)物研究尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)于生殖、胚胎或胎兒發(fā)育、妊娠過(guò)程及圍產(chǎn)期、產(chǎn)后發(fā)育的直接或間接的有害影響。本品可經(jīng)人乳排出，故應(yīng)中止本品治療或停止喂乳。 10、兒童用藥：尚無(wú)足夠證據(jù)說(shuō)明對(duì)于12歲以下兒童什么治療劑量最為合適。因此不推薦在該年齡組使用本品。 11、老年用藥：除非有腎臟損害，否則無(wú)需調(diào)整劑量。 12、藥物過(guò)量：在過(guò)量病例，特別是腎功能不全患者中，可能發(fā)生腦病。一旦藥物血漿水平降低，腦病通常是可逆的?？赏ㄟ^(guò)腹膜透析及血液透析來(lái)降低頭孢匹羅的血清水平。一次4小時(shí)的血液透析可清除體內(nèi)約50%的頭孢匹羅。

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見(jiàn)的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過(guò)減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過(guò)使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心