培美曲塞二鈉

鹽酸氟桂利嗪分散片

本品的主要成分為培美曲塞二鈉。

本品主要成份為鹽酸氟桂利嗪?；瘜W名稱：（E）-1-[雙（4-氟苯基)甲基]-4-（2-丙烯基-3-苯基)-哌嗪二鹽酸鹽。分子式：C26H26F2N2.2HCL分子量：477.42

重慶凱林制藥有限公司

青島國大藥業(yè)有限公司

國藥準字H20080209

國藥準字H20080275

本品適用于與順鉑聯合治療無法手術的惡性胸膜間皮瘤。

典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛的預防性治療；由前庭功能紊亂引起的眩暈的對癥治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 注射用培美曲塞二鈉： 1、培美曲塞應該在有抗腫瘤化療應用經驗的合格醫(yī)師的指導下使用。培美曲塞只能用于靜脈滴注，其溶液的配制必須按照“靜脈滴注溶液配制”的說明進行。 2、惡性胸膜間皮瘤：培美曲塞聯合順鉑用于治療惡性胸膜間皮瘤的推薦劑量為每21天500mg/m2，滴注10分鐘，順鉑的推薦劑量為75mg/m2滴注超過2小時，應在培美曲塞給藥結束30分鐘后再給予順鉑滴注。接受順鉑治療要有水化方案。具體可參見順鉑說明書。 3、預服藥物： （1）皮質類固醇未預服皮質類固醇藥物的患者，應用培美曲塞皮疹發(fā)生率較高。 （2）預服地塞米松（或相似藥物）可以降低皮膚反應的發(fā)生率及其嚴重程度。給藥方法：地塞米松4mg，口服，每日2次，培美曲塞給藥前1天、給藥當天和給藥后1天連服3天。 （3）維生素補充為了減少毒性反應，培美曲塞治療必須同時服用低劑量葉酸或其他含有葉酸的復合維生素制劑。服用時間：第一次給予培美曲塞治療開始前7天至少服用5次日劑量的葉酸，一直服用整個治療周期，在最后1次培美曲塞給藥后21天可停服。患者還需在第一次培美曲塞給藥前7天內肌肉注射維生素B12一次，以后每3個周期肌注一次，以后的維生素B12給藥可與培美曲塞用藥在同一天進行。葉酸給藥劑量：350-1000μg，常用劑量400μg；維生素B12劑量1000μg。（參見【注意事項】項下的“警告”部分）。 4、實驗室檢查監(jiān)測和推薦的劑量調整方法：監(jiān)測所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者必須在中性粒細胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3.肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。每周期治療需進行肝功能和腎功能的生化檢查。推薦劑量調整方法根據既往周期血細胞最低計數和最嚴重的非血液學毒性進行劑量調整?；颊呷绻?1天周期仍未從不良反應中恢復，治療應延遲進行。等待患者恢復后，按照表1、表2、表3的要求進行治療。（詳見說明書）。 5、如果患者經歷2次劑量調整后，再次出現3/4度血液學或非血液學毒性（不包括3度轉氨酶升高），應停止培美曲塞治療，如果出現3度或4度神經毒性，應立即停止治療。 6、老年患者：年齡≥65歲的患者除上述的劑量調整方案外無需特殊調整。 7、兒童：不推薦兒童應用培美曲塞，兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。 8、腎功能不全患者：只要患者肌酐清除率≥45ml/min，按照所有患者的劑量調整方法進行，無特殊劑量調整方法。肌酐清除率低于45ml/min的劑量調整方法尚未確定。因此，當按照Cockcroft-Gault公式計算或用Tc99m-DPTA血清清除方法計算腎小球濾過率后算得的肌酐清除率＜45ml/min時，不應給予培美曲塞治療。 9、男性：140減去年齡乘以實際體重（kg）除以72與血清肌酐（mg/dL）的乘積=ml/min。 10、女性：男性肌酐清除率×0.85，肌酐清除率＜80ml/min的患者，如果培美曲塞同時合并非甾體類抗炎藥應用應提高警惕，密切監(jiān)測。（參見【藥物相互作用】）。 11、肝功能不全患者—培美曲塞不經肝臟代謝。肝功能不全的劑量調整參見表2。（參見【注意事項】項下“肝功能不全的患者”部分）。 12、配藥及給藥注意事項：培美曲塞是一種抗腫瘤藥物，與其它有潛在毒性的抗腫瘤藥一樣，處置與配置培美曲塞時需特別小心，建議使用手套。如果培美曲塞注射液接觸到皮膚，立即用肥皂和水徹底清洗。如果培美曲塞注射液接觸到粘膜，用水徹底清洗。處置抗癌藥目前沒有統(tǒng)一的推薦標準。培美曲塞不是發(fā)泡糜爛劑，無特效解毒劑。到目前為止，有幾例培美曲塞注射液外滲的報告，但研究者均認為并不嚴重。培美曲塞外滲處理可按照對非糜爛劑處理的常規(guī)方法進行。 13、靜脈滴注溶液的配制： （1）配置過程應無菌操作。 （2）計算培美曲塞用藥劑量及用藥支數。每支藥含有200mg培美曲塞。每支瓶中實際所含培美曲塞大于200mg以保證靜脈滴注時能達到標示量。 （3）規(guī)格為0.1g時：每支100mg藥品用4ml0.9%的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的PH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。 （4）規(guī)格為0.2g時：每支200mg藥品用8ml0.9％的氯化鈉注射液（無防腐劑）溶解成濃度為25mg/ml的培美曲塞溶液，慢慢旋轉直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，顏色為無色至黃色或黃綠色都是正常的。培美曲塞溶液的pH值為6.6-7.8。且溶液需要進一步稀釋。 （5）靜脈滴注前觀察藥液有無沉淀及顏色變化；如果有異樣，不能滴注。 （6）培美曲塞溶液配好后應用0.9％氯化鈉注射液稀釋至100ml，靜脈滴注超過10分鐘。 （7）培美曲塞不能溶于含有鈣的稀釋劑，包括美國藥典林格氏乳酸鹽注射液和美國藥典林格氏注射液。其他稀釋液和其他藥物與培美曲塞能否混合尚未確定，因此不推薦使用。

1.偏頭痛的預防性治療。起始劑量;對于65歲以下的患者開始治療時可給予每晚2片，65歲以上的患者每晚1片。如在治療中出現抑郁、維體外系反應和無法接受的不良反應，應及時停藥。如在治療2個月后未見明顯改善，則應視為患者對本品無反應，也應停止用藥。維持治療;如果療效滿意，患者需維持治療時，應減至每周給藥五天(劑量同上)。但即使預防性維持治療的療效顯著，且可被很好耐受，在治療6個月后也應停藥，只有在復發(fā)時才應重新服藥。 2.眩暈;每日劑量應與上相同，但應在控制癥狀后及時停藥，初次療程通常少于2個月。如果治療慢性眩暈癥1個月或突發(fā)性眩暈癥2個月后癥狀未見任何改善則應視為患者對本品無反應，應停藥。

禁用于對培美曲塞或藥品其它成分有嚴重過敏史的患者。

最常見的不良反應為：瞌睡和疲憊，某些患者還可出現體重增加（或伴有食欲增加），這些反應常熟一過性的。長期用藥時，偶見下列嚴重的不良反應：1.抑郁癥，有抑郁病史的女性患者尤其易發(fā)生此反應。2.錐體外系癥狀（如運動徐緩、強直、靜坐不能、口頜運動障礙、震顫等）；老年人較易發(fā)生，報道的較少見不良反應有：1.胃腸道反應：胃灼熱、惡心、胃痛。2.中樞神經系統(tǒng)：失眠、焦慮。3.其他：乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹。

孕婦及哺乳期婦女用藥：動物試驗表明本品對生殖、胚胎發(fā)育、妊娠過程和圍產期無任何危害。尚無人體妊娠期間使用本品的安全性資料。雖無本品隨人乳分泌的資料，但用哺乳期狗做的試驗表明鹽酸氟桂利嗪可隨乳汁分泌，其乳汁濃度較血中更高，故服用本品的婦女最好不哺乳。兒童用藥：由于本藥能透過血腦屏障，有明確的中樞神經系統(tǒng)不良反應且兒童中樞神經系統(tǒng)對藥物的反應敏感：代謝機能相對較弱，目前雖無詳細的兒童用藥研究資料，原則上兒童慎用或忌用此藥。老年用藥：由于老年患者神經系統(tǒng)較敏感，代謝能力較弱，在給藥劑量上應酌情減少。

1、本品不良反應資料均來自于國外臨床研究中所獲得的數據。下表列出了在臨床研究中隨機接受培美曲塞和順鉑聯合治療的168名惡性胸膜間皮瘤患者及接受順鉑單藥治療的163名惡性胸膜間皮瘤患者中大于5％的不良反應的發(fā)生頻率和嚴重程度的統(tǒng)計結果，在這兩個試驗組中之前未經化療的患者均補充了充足的葉酸和維生素B12。 2、不良反應表格詳見說明書。 3、隨機接受培美曲塞治療的患者，發(fā)生率在1％和5％之間（包括5％）的臨床相關的毒性反應包括：神經障礙，運動神經元病，腹痛，肌酐升高，中性粒細胞減少性發(fā)熱，無中性粒細胞減少性感染，變態(tài)反應/過敏和多型紅斑；發(fā)生率≤1％的臨床相關的毒性反應包括室上性心律失常。 4、三個經整合的培美曲塞單獨給藥的Ⅱ期臨床研究（n＝164）中3度和4度實驗室毒性反應的發(fā)生率與上面所列出的培美曲塞單獨給藥的Ⅲ期臨床研究基本相似，除了中性粒細胞減少的發(fā)生率（分別為12.8％和5.3％）和丙氨酸轉氨酶升高的發(fā)生率（分別為15.2％和1.9％）不同，主要是由受試人群不同造成的，因為在Ⅱ期研究中包含那些有肝臟轉移和/或異常肝功能基線異常的乳腺癌患者，這些患者中有些之前未經過化療而有些已經過多次化療。 5、詳情詳見說明書。

1、警告： （1）腎功能下降的患者：培美曲塞主要通過尿路以原藥形式排出體外。如果患者肌酐清除率≥45ml/min，培美曲塞無需劑量調整。對于肌酐清除率45ml/min的患者，無足夠患者的研究資料來給予推薦劑量。因此，對于肌酐清除率45ml/min的患者，不應給予培美曲塞治療。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調整方法”）。國外臨床研究中，曾有一位嚴重腎功能不全（肌酐清除率19ml/min）的患者，未接受葉酸和維生素B12補充治療，接受單藥培美曲塞治療后，死于藥物相關毒性。 （2）骨髓抑制：培美曲塞可以引起骨髓抑制，包括中性粒細胞、血小板減少和貧血（參見【不良反應】）。骨髓抑制是常見的劑量限制性毒性，應根據既往治療周期中出現的最低中性粒細胞、血小板值和最嚴重非血液學毒性來進行劑量調整。（參見【用法用量】中的“推薦劑量調整方法”）。 （3）葉酸及維生素B12的補充治療：接受培美曲塞治療同時應接受葉酸和維生素B12的補充治療，可以預防或減少治療相關的血液學或胃腸道不良反應。（參見【用法用量】部分）。臨床研究顯示，給予葉酸和維生素B12補充治療的患者，接受培美曲塞治療時總的不良反應發(fā)生率降低，包括3/4度的血液學毒性及非血液學毒性，例如中性粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱和3/4度粒細胞減少性感染。 2、注意事項： （1）一般注意事項：培美曲塞應在有抗腫瘤藥物應用經驗的合格醫(yī)師指導下使用。應在有足夠診斷與治療技術的醫(yī)療機構進行培美曲塞治療，這也可以保證并發(fā)癥的及時處理。臨床研究中看到的治療相關不良反應均是可以恢復的。給藥前未給予類皮質激素預處理的患者易出現皮疹。地塞米松（或相似藥物）預處理可以降低皮膚反應的發(fā)生率及嚴重程度。（參見【用法用量】部分）。培美曲塞是否導致體液潴留例如胸水或腹水還不清楚。對于臨床有明顯癥狀的體液潴留患者，可以考慮培美曲塞用藥前進行體腔積液引流。 （2）實驗室檢查：所有準備接受培美曲塞治療的患者，用藥前需完成包括血小板計數在內的血細胞檢查和血生化檢查，給藥后需監(jiān)測血細胞最低點及恢復情況，臨床研究時每周期的開始、第8天和第15天需檢查上述項目。患者需在中性粒細胞≥1500/mm3，血小板≥100，000cells/mm3、肌酐清除率≥45ml/min時，才能開始培美曲塞治療。 （3）肝功能不全的患者：膽紅素＞1.5倍正常上限的患者不納入培美曲塞臨床研究；無肝轉移的患者，如果轉氨酶＞3.0倍正常上限，不納入培美曲塞臨床研究；有肝轉移的患者，如果轉氨酶在3.0和5.0倍正常上限之間，納入培美曲塞臨床研究。肝功能不全患者的劑量調整見表2。（參見【藥代動力學】項下的“特殊人群”部分）。 （4）腎功能不全的患者：培美曲塞主要通過腎臟排泄。與腎功能正常患者相比，腎功能不全患者的總體清除率下降，AUC增加。有中度腎功能不全患者，順鉑與培美曲塞聯合用藥的安全性尚未確定（參見【藥代動力學】項下的“特殊人群”部分）。 （5）藥物與實驗室檢查的相互作用：尚未確定。尚沒有研究證明使用培美曲塞是否對患者駕駛和操作機器造成影響，然而研究證明培美曲塞可能導致疲勞，如果有這種情況發(fā)生，患者應被告知小心駕駛和操作機器。

1.極個別病人在治療過程中出現疲憊現象或逐漸加劇，此時應停止治療。 2.不應超過以上推薦劑量。醫(yī)生應定期觀察患者，特別是在維持治療期間，這樣可保證在出現錐體外系或抑郁癥狀時能及時停藥。如果在維持治療時療效下降，亦應停止治療。 3.由于可能引起困倦，駕駛車輛或操縱機器者應注意。 4.本品可引發(fā)錐體外系癥狀、抑郁癥和帕金森氏病，尤其是有此類病癥發(fā)病傾向的患者如老年患者，所以此類患者應慎用。