依維莫司片

甲磺酸伊馬替尼膠囊

本品主要成份為依維莫司。

本品活性成份為甲磺酸伊馬替尼。

Novartis Pharma Stein AG

NovartisPharmaSchweizAG

注冊(cè)證號(hào)H20171145

H20100238

依維莫司適用于治療以下患者:既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌成人患者。不可切除的、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的、分化良好的(中度分化或高度分化)進(jìn)展期胰腺神經(jīng) 內(nèi)分泌瘤成人患者。需要治療干預(yù)但不適于手術(shù)切除的結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞 瘤(SEGA)成人和兒童患者。本品的有效性主要通過(guò)可持續(xù)的客觀緩解(即SEGA腫瘤 體積的縮小)來(lái)證明。尚未證明結(jié)節(jié)性硬化癥相關(guān)的室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤的患者能 否獲得疾病相關(guān)癥狀改善和總生存期延長(zhǎng)。

用于治療費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）的慢性期、加速期或急變期；用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者。用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來(lái)自國(guó)外研究資料，中國(guó)人群數(shù)據(jù)有限：1.用于治療成人復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）。2.用于治療嗜酸細(xì)胞過(guò)多綜合癥（HES）和/或慢性嗜酸粒細(xì)胞白血?。–EL）伴有FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。3.用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生

應(yīng)由有腫瘤或結(jié)節(jié)性硬化癥治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品進(jìn)行治療。晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。推薦劑量：本品的推薦劑量為10mg每日一次。本品每日一次口服給藥，在每天同一時(shí)間服用，可與食物同服或不與食物同時(shí)服用(參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。用一杯水整片送服本品片劑，不應(yīng)咀嚼或壓碎。對(duì)于無(wú)法吞咽片劑的患者，用藥前將本 品片劑放入一杯水中(約30ml)輕輕攪拌至完全溶解(大約需要7分鐘)后立即服用。用相 同容量的水清洗水杯并將清洗液全部服用，以確保服用了完整劑量。只要存在臨床獲益就應(yīng)持續(xù)治療，或使用至出現(xiàn)不能耐受的毒性反應(yīng)時(shí)。劑量調(diào)整：不良反應(yīng)的處理 處理嚴(yán)重和/或不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，可能需要暫時(shí)減少給藥劑量和/或中斷本品治療。如需要減少劑量，推薦劑量大約為之前給藥劑量的一半(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)。如果劑量減 至最低可用片劑規(guī)格以下時(shí)，應(yīng)考慮每隔一日給藥一次。表1總結(jié)了本品治療患者在發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)減量、中斷或終止治療的建議，同時(shí)作出了 常規(guī)處理的建議。應(yīng)根據(jù)個(gè)體患者的利益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療醫(yī)師的臨床判斷來(lái)指導(dǎo)其處理。(其余詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū))。

治療應(yīng)由對(duì)惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時(shí)服用，并飲一大杯水。通常成人每口一次，每次400mg或600mg，以及口服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早晨和晚上)。不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋(píng)果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開(kāi)膠囊時(shí)，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見(jiàn)【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開(kāi)的膠囊后應(yīng)立即洗手。 開(kāi)始劑量：對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急變期和加速期患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日;對(duì)干擾素治療失敗的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者，推薦劑量為400mg/日，均為每日1次口服，宜在進(jìn)餐時(shí)服藥，并飲一大杯水，只要有效，就應(yīng)持續(xù)服用。 如果血象許可，沒(méi)有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日(400mg，分2次服用)：疾病進(jìn)展、治療至少3個(gè)月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)反應(yīng)重新消失。 下列情況中必須調(diào)整劑量：如治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，宜停藥，直到不良反應(yīng)消失，隨后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。 嚴(yán)重肝臟毒副作用時(shí)劑量的調(diào)整：如膽紅質(zhì)升高超過(guò)正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常范圍上限5倍，宜停藥，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時(shí)劑量的調(diào)整：加速期或急變期：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L，建議劑量減少到400mg/日。如果血細(xì)胞持續(xù)減少2周，則進(jìn)一步減少劑量到300mg/日，如血細(xì)胞持續(xù)減少4周，宜停藥，直到中性粒細(xì)胞≥(greaterthanorequalto)1.0×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)20×109/L。再用時(shí)劑量為300mg/日。 α-干擾素治療失敗后慢性期患者：當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時(shí)宜停藥，僅在中性粒細(xì)胞≥(greaterthanorequalto)1.5×109/L和血小板≥(greaterthanorequalto)75×109/L時(shí)再恢復(fù)用藥，劑量為400mg/日，如中性粒細(xì)胞或血小板重新減少到上述數(shù)值時(shí)，再恢復(fù)用藥時(shí)劑量減至300mg/日。 兒童和青少年：尚無(wú)18歲以下患者使用甲磺酸伊馬替尼治療的安全性和有效性臨床資料。 肝功能衰竭患者的劑量：有肝功能損害者甲磺酸伊馬替尼的血漿濃度可以升高，因此這些患者用本藥時(shí)要謹(jǐn)慎，目前尚無(wú)肝功能損害患者使用甲磺酸伊馬替尼的臨床資料，無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。 腎功能衰竭和老年患者的劑量：已知肌酐清除率可隨年齡老化而降低，而年齡對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響，由于尚未在腎功能損害患者中進(jìn)行過(guò)臨床試驗(yàn)，故無(wú)法提出劑量調(diào)整的建議。

詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

對(duì)本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過(guò)敏者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。兒童用藥：詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。老年用藥：在其它兩項(xiàng)隨機(jī)研究（晚期腎細(xì)胞癌和晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）中發(fā)現(xiàn)，老年患者與相 對(duì)年輕患者之間的療效總體上并無(wú)差異。在晚期腎細(xì)胞癌隨機(jī)研宄中，本品治療患者41%為≥65歲，其中7%為≥75歲。在晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤隨機(jī)研宄中，本品治療患者30%為≥65歲，其中7%為≥75歲。其它臨床試驗(yàn)中也未見(jiàn)老年患者與相對(duì)年輕患者之間存在療效差異，但不能排除某些老 年個(gè)體有較高的敏感性（參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。在老年患者中不需進(jìn)行劑量調(diào)整，但建議密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)并適當(dāng)?shù)貏┝空{(diào)整（參見(jiàn) 【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

兒童注意事項(xiàng)： 3歲以上兒童使用本品請(qǐng)參見(jiàn)【用法用量】。主要來(lái)自國(guó)外兒童研究數(shù)據(jù)，中國(guó)兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限。 尚無(wú)3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠： 動(dòng)物研究表明本藥存在生殖毒性(見(jiàn)毒理研究的生殖毒性部分)。 目前尚缺乏孕婦使用伊馬替尼的資料，對(duì)胎兒可能的毒性目前不詳。除非確有必要，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對(duì)胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時(shí)進(jìn)行有效的避孕。 哺乳： 伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為0.5和0.9，說(shuō)明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量，嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約10%。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對(duì)嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。 老人注意事項(xiàng)： 與年齡有關(guān)的肌酐清除率的降低對(duì)甲磺酸伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。 應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心功能衰竭癥狀，應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。

伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽(yáng)性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)的慢性髓性白血病(CML)和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長(zhǎng)因子(PDGF)受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。 胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)細(xì)胞表達(dá)活性kit突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制GIST細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。 有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報(bào)道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥(從開(kāi)始治療即無(wú)效)和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個(gè)伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無(wú)效，Bcr-Abl酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。在治療的患者中產(chǎn)生耐藥發(fā)生率很低，或者是沒(méi)有按照要求服藥。因此，治療應(yīng)盡早開(kāi)始，同時(shí)劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。

1. 孕婦及哺乳期婦女禁用；2. 避免與CYP3A4強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑合用；3. 定期監(jiān)測(cè)肝功能和血常規(guī)；4. 高血壓患者慎用；5. 避免強(qiáng)烈陽(yáng)光或紫外線照射。

已有報(bào)道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報(bào)道。因此，對(duì)有心血管疾病危險(xiǎn)或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測(cè)左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。 甲磺酸伊馬替尼治療第一個(gè)月宜每周查一次全血象，第二個(gè)月每?jī)芍懿橐淮?，以后則視需要而定（如每2-3個(gè)月查一次）。