更昔洛韋

復(fù)方環(huán)磷酰胺片

本品主要成分為更昔洛韋。

本品為復(fù)方制劑，其組分為環(huán)磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P?H2O）50mg，人參莖葉總皂苷50mg。

遼寧諾維諾制藥股份有限公司

天津金世制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20053021

國藥準(zhǔn)字H12021006

更昔洛韋膠囊/更昔洛韋分散片：

適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細(xì)胞白血病、神母細(xì)胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。

更昔洛韋膠囊/更昔洛韋分散片： 可直接口服/吞服，分散片可投入約100ml水中，振搖分散后口服。 1、腎功能正常情況下： （1）巨細(xì)胞病毒CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療：在誘導(dǎo)治療后，推薦維持量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。也可在非睡眠時(shí)每次服500mg，每3小時(shí)1次，每日6次，與食物同服。 （2）維持治療時(shí)若CMV視網(wǎng)膜炎有發(fā)展，則應(yīng)重新進(jìn)行誘導(dǎo)治療。 （3）晚期人類免疫缺陷病毒HIV感染患者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。 （4）器官移植受者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據(jù)免疫抑制時(shí)間和程度確定。 2、若患者腎功能減退，則應(yīng)根據(jù)肌酐清除率酌情調(diào)整用量，如下： （1）肌酐清除率≥70ml/min，更昔洛韋膠囊劑量為1次1000mg，1日3次；或1次500mg，1日6次，每隔3小時(shí)服1次。 （2）肌酐清除率50-69ml/min，更昔洛韋膠囊劑量為1天1500mg或500mg，1日3次。 （3）肌酐清除率25-49ml/min，1天1000mg或1次500mg，1日2次。 （4）肌酐清除率10-24ml/min，1天500mg。 （5）肌酐清除率＜10ml/min，繼血液透析后，每周3次，一次500mg。 更昔洛韋眼用凝膠： 1、用法：外用，涂入結(jié)膜囊中。 2、用量：一次約8mm，一日4次，療程3周。 更昔洛韋滴眼液： 滴入眼瞼內(nèi)，一次2滴，每2小時(shí)一次，一日給藥7-8次。 注射用更昔洛韋： 1、誘導(dǎo)期：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，每12小時(shí)1次，每次靜滴1小時(shí)以上，療程14-21日，腎功能減退者劑量應(yīng)酌減。肌酐清除率為50-69ml/分鐘時(shí)，每12小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25-49ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為10-24ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率＜10ml/分鐘時(shí)，每周給藥3次，每次1.25mg/kg于血液透析后給予。 2、維持期：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，一日1次，靜滴1小時(shí)以上。腎功能減退者按肌酐清除率調(diào)整劑量：肌酐清除率為50-69ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注2.5mg/kg；肌酐清除率為25-49ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注1.25mg/kg；肌酐清除率為10-24ml/分鐘時(shí)，每24小時(shí)靜脈滴注0.625mg/kg；肌酐清除率＜10ml/分鐘時(shí)，每周給藥3次，每次0.625mg/kg于血液透析后給予。 3、預(yù)防用藥：靜脈滴注按體重一次5mg/kg，滴注時(shí)間至少1小時(shí)以上，每12小時(shí)1次，連續(xù)7-14日；繼以5mg/kg，一日1次，共7日。 4、本品靜脈滴注時(shí)，配制方法如下：首先根據(jù)患者體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液使之溶解，再注入氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液或復(fù)方乳酸鈉注射液100ml中，滴注液濃度不得大于10mg/ml。 更昔洛韋注射液： 1、對于腎功能正常者： （1）治療CMV視網(wǎng)膜炎的標(biāo)準(zhǔn)劑量： ①初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用14-21天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。 （2）預(yù)防器官移植受者的巨細(xì)胞病毒?。?①初始劑量：5mg/kg，每12小時(shí)一次，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上，連用7－14天。 ②維持劑量：5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率靜脈滴注，每次滴注時(shí)間1小時(shí)以上。 2、特殊用藥指導(dǎo)： （1）對于腎功能不全患者，參照下表推薦劑量和用藥間隔的調(diào)整： ①肌酐清除率*≥70ml/min，初始計(jì)量5.0mg/kg，用藥間隔12小時(shí)，維持計(jì)量5.0mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ②肌酐清除率50-69ml/min，初始計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔12小時(shí)，維持計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ③肌酐清除率25-49ml/min，初始計(jì)量2.5mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ④肌酐清除率10-24ml/min，初始計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量0.625mg/kg，用藥間隔24小時(shí)。 ⑤肌酐清除率﹤10ml/min，初始計(jì)量1.25mg/kg，用藥間隔24小時(shí)，維持計(jì)量0.625mg/kg，每周3次，在血液透析后。 肌酐清除率可根據(jù)以下給出的公式與血清肌酐相關(guān)聯(lián)。接受血液透析的患者劑量不可超過1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后進(jìn)行。本品需在血液透析完成后短時(shí)間內(nèi)給藥，因?yàn)檠和肝隹蓽p少約?0%的血漿濃度。由于對腎功能不全病人推薦使用調(diào)整劑量，其血清肌酐或肌酐清除率水平應(yīng)密切監(jiān)控。 （2）患者的監(jiān)測：由于接受更昔洛韋的患者發(fā)生粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥的頻率高，建議經(jīng)常進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以前使用更昔洛韋或其他核苷類拮抗劑出現(xiàn)血細(xì)胞減少者，或治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1000個(gè)/μL者。 （3）減量：腎功能不全患者需減低劑量。對于出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、貧血和/或血小板減少的患者考慮減量。更昔洛韋不可用于嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（ANC小于500個(gè)/μL）或嚴(yán)重血小板減少（血小板小于25000個(gè)/μL）的患者。 3、本品的配制方法：首先根據(jù)體重確定使用劑量，用適量注射用水或氯化鈉注射液將之溶解，濃度達(dá)50mg/ml，再加入到氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、復(fù)方乳酸鈉注射液100ml靜脈滴注，滴注濃度不能超過10mg/ml。 注意：本品僅供靜脈滴注給藥，不可肌肉注射。本品使用時(shí)不可靜脈快速注射或靜脈推注，不可超過推薦劑量，不可超過推薦的滴注速率。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

對更昔洛韋過敏者禁用。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（少于0.5×109/L）或嚴(yán)重血小板減少（小于25×109/L）的患者禁用。

骨髓抑制為最常見的毒性，白細(xì)胞往往在給藥后10～14天最低，多在第21天恢復(fù)正常，血小板減少比其他烷化劑少見；常見的副反應(yīng)還有惡心、嘔吐。嚴(yán)重程度與劑量有關(guān)。 環(huán)磷酰胺的代謝產(chǎn)物可產(chǎn)生嚴(yán)重的出血性膀胱炎，大量補(bǔ)充液體可避免。本品也可致膀胱纖維化。 當(dāng)大劑量環(huán)磷酰胺（按體重50mg/kg）與大量液體同時(shí)給予時(shí)，可產(chǎn)生水中毒，可同時(shí)給予呋塞米以防止。 環(huán)磷酰胺可引起生殖系統(tǒng)毒性，如停經(jīng)或精子缺乏，妊娠初期給藥可致畸胎。 長期給予環(huán)磷酰胺可產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤。 用于白血病或淋巴瘤治療時(shí)，易發(fā)生高尿酸血癥及尿酸性腎病。 少見的副作用有發(fā)熱、過敏、皮膚及指甲色素沉著、粘膜潰瘍、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、蕁麻疹、口咽部感覺異?；蛞暳δ：?。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦用藥特別在妊娠初期的三個(gè)月，由于環(huán)磷酰胺有致突變或畸胎作用，可造成胎兒死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在開始用復(fù)方環(huán)磷胺片治療時(shí)必須終止哺乳。兒童用藥：本品進(jìn)進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。老年用藥：本品未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

據(jù)資料介紹，接受靜脈滴注更昔洛韋或口服更昔洛韋治療的病人不良反應(yīng)詳細(xì)情況如下： 1、AIDS患者： （1）3個(gè)對照、隨機(jī)、Ⅲ期比較更昔洛韋注射制劑和口服制劑對CMV視網(wǎng)膜炎維持治療的臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在這些試驗(yàn)中，有9%的患者由于不良事件提前終止了更昔洛韋注射劑和口服制劑的治療。在1項(xiàng)安慰劑對照、隨機(jī)、Ⅲ期試驗(yàn)中，由于不良事件，并發(fā)疾病發(fā)生或惡化，或化驗(yàn)檢查異常而提前終止治療者在更昔洛韋口服制劑組為19.5%，安慰劑組為16%。這些對照臨床試驗(yàn)中的化驗(yàn)檢查和不良事件總結(jié)具體見說明書。 （2）不良事件：在3個(gè)接受更昔洛韋注射制劑和口服制劑的對照臨床試驗(yàn)和一個(gè)使用更昔洛韋口服制劑與安慰劑對照預(yù)防CMV病的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告率大于或等于5%的不良事件。 （3）以下事件在試驗(yàn)中出現(xiàn)頻率高，但其在安慰劑治療的個(gè)體發(fā)生率相同或更高腹痛、惡心、腹脹、肺炎、感覺異常、皮疹。 （4）視網(wǎng)膜剝離：視網(wǎng)膜剝離在CMV視網(wǎng)膜炎個(gè)體接受更昔洛韋治療前和初始治療后均有發(fā)生。與更昔洛韋治療關(guān)系尚未知。視網(wǎng)膜剝離發(fā)生在11%的更昔洛韋靜脈治療的患者及8%更昔洛韋口服治療的患者。CMV視網(wǎng)膜炎患者應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行眼科檢查。以監(jiān)測患者視網(wǎng)膜的狀況并發(fā)現(xiàn)任何其他視網(wǎng)膜病變。 2、器官移植受體： （1）有3個(gè)更昔洛韋注射制劑的對照臨床試驗(yàn)和1個(gè)更昔洛韋口服制劑的對照臨床試驗(yàn)評價(jià)其在器官移植受體預(yù)防CMV病。這些研究中的化驗(yàn)檢查和不良事件報(bào)道總結(jié)見說明書。 （2）實(shí)驗(yàn)室檢查：下表顯示觀察到的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少)和血小板減少癥的發(fā)生率。 （3）在4個(gè)試驗(yàn)中的3個(gè)，患者接受更昔洛韋注射制劑或口服制劑比安慰劑組出現(xiàn)血清肌酐水平的升高。這些試驗(yàn)中的大多數(shù)患者同時(shí)接受環(huán)孢素治療。對腎功能損害的機(jī)制尚不清楚。但是，在更昔洛韋注射制劑或口服制劑治療中密切監(jiān)測腎功能是必要的，特別是那些同時(shí)接受可能引起腎毒性藥物的患者。 3、一般反應(yīng)：在對AIDS或器官移植受體的對照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下： （1）全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 （2）消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 （3）血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少。 （4）呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難。 （5）神經(jīng)系統(tǒng)：夢境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暈，口干，失眠．嗜睡，思維異常，震顫。 （6）皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥。 （7）特殊感覺：視覺異常，味覺倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變。 （8）代謝和營養(yǎng)異常：肌酐增加，ATL增加，AST增加，體重減輕。 （9）心血管系統(tǒng)：高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 （10）泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 （11）骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無力。 （12）接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 4、更昔洛韋注射制劑或口服制劑上市后臨床應(yīng)用中報(bào)道的不良事件：以下事件是在該藥品批準(zhǔn)后使用中確定的。由于它們是來自未知樣本的人群的自發(fā)報(bào)告，因此無法預(yù)計(jì)其發(fā)生率。酸中毒，過敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)炎，支氣管痙攣，心搏停止，心臟傳導(dǎo)異常，白內(nèi)障，膽石癥，膽汁郁積，先天異常，眼干，感覺遲鈍，言語障礙，甘油三脂水平增高，腦病，剝脫性皮炎，錐體外系反應(yīng)，面癱，幻覺，溶血性貧血，溶血性尿毒癥，肝衰竭，肝炎，高血鈣，低血鈉，血清ADH異常，不育，腸道潰瘍，顱內(nèi)高壓，易怒，記憶喪失，嗅覺喪失，骨髓病，動眼神經(jīng)麻痹，外周組織缺血，肺纖維化，腎小管病變，橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征，卒中，睪丸發(fā)育不良，尖端扭轉(zhuǎn)，脈管炎，室性心動過速。

1、給患者的信息： （1）更昔洛韋的主要毒性為中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。 （2）更昔洛韋與肌酐升高有關(guān)。 （3）更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠期使用。建議育齡女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施，男性在治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 （4）HIV陽性患者：本品與齊多夫定同時(shí)使用可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥。與地丹諾辛同時(shí)使用可引起血清地丹諾辛濃度顯著提高。 （5）HIV陽性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治療藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過程。建議患者在接受本品治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 （6）器官移植受者：在對照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢菌素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中，接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查：由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類似物出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000個(gè)/μl者。腎功能不全患者需密切監(jiān)測血清肌酐的清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）更昔洛韋在人類用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒有對妊娠婦女的足夠的、良好對照的研究。故僅在充分顯示治療益處超過對胎兒潛在危害的情況下，方可使用本品。  （2）對更昔洛韋是否分泌入人類乳汁的情況未知，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期婦女必須接受本品，則應(yīng)在治療時(shí)停止授乳。 4、兒童用藥：接受本品治療的兒童不良事件與成人相似，最常報(bào)告的是粒細(xì)胞減少癥和血小板減少。在潛在的獲益超過風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。 5、老年用藥：一般來說，由于老年患者肝、腎或心臟功能減低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對老年患者選劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開始。 6、藥物過量： （1）未見口服本品過量的報(bào)道。劑量高達(dá)6000mg/天時(shí)，一次1000mg，一天6次或一次2000mg，一天3次，除發(fā)生短暫性白細(xì)胞減少外，未見其他毒副作用。 （2）對于用藥過量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時(shí)可考慮使用造血生長因子。

1.下列情況應(yīng)慎用：骨髓抑制、有痛風(fēng)病史、肝功能損害、感染、腎功能損害、腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓、有泌尿素結(jié)石史、以前曾接受過化療或放射治療。 2.用藥期間須定期檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)，腎功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶）及血清尿酸水平。 3.腎功能損害時(shí)，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出現(xiàn)尿酸性腎病時(shí)，可采用以下的方法預(yù)防，大量補(bǔ)液、堿化尿液及（或）給予別嘌醇。 5.當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤骨髓或以往的化療或放射治療引起嚴(yán)重骨髓抑制，環(huán)磷酰胺的劑量應(yīng)減少至治療量的1/2～1/3。 6.如有明顯的白細(xì)胞減少（特別是粒細(xì)胞減少）或血小板減少，應(yīng)停用本品。 7.對診斷的干擾：本品可使血清膽堿酯酶減少，血及尿中尿酸水平增加。