尼美舒利分散片

去羥肌苷咀嚼片

本品主要成份為尼美舒利，其化學(xué)名稱為:N-[4-硝基-2-苯氧苯基]甲磺酰胺。

去羥肌苷

西安天一秦昆制藥有限責(zé)任公司

東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20041512

國(guó)藥準(zhǔn)字H20030876

本品為非甾體抗炎藥，僅在至少一種其他非甾體抗炎藥治療失敗的情況下使用?？捎糜诼躁P(guān)節(jié)炎（如骨關(guān)節(jié)炎等）的疼痛、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛、原發(fā)性痛經(jīng)的癥狀治療。

品與其他抗病毒藥物聯(lián)合使用，用于治療Ⅰ型HIV（人免疫缺陷病毒）感染。

口服，一次0.05～0.1g，每日二次，餐后服用。最大單次劑量不超過(guò)100mg，療程不能超過(guò)15天。建議使用最小的有效劑量、最短的療程，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

劑量：本品應(yīng)在餐前至少30分鐘給藥，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。無(wú)論是每日一次，還是每日兩次，為了提供足夠的緩沖液以防止去羥肌苷在胃中被胃酸降解，每次至少應(yīng)服用兩片相應(yīng)的劑量，充分咀嚼。為避免胃腸道的不良反應(yīng)，患者每次服藥不應(yīng)超過(guò)4片。成人：推薦劑量按體重和每日一次，每日兩次的治療方案。體重≥60kg，一次200mg，一日兩次；或一次400mg，一日一次。體重<60kg，一次125mg，一日兩次；或一次250mg，一日一次。除非患者有腎功能減退，不應(yīng)使用每日一次治療方案兒童：兒童患者的推薦劑量為120mg/m2，每日兩次。兒童的每日一次治療方案尚未數(shù)據(jù)。劑量調(diào)整：一旦出現(xiàn)胰腺炎的臨床征兆和實(shí)驗(yàn)室檢查異常，患者應(yīng)即刻暫緩用藥并確定是否發(fā)生胰腺炎。胰腺炎被確診后，應(yīng)停止使用。若患者出現(xiàn)外周神經(jīng)病變的癥狀，待中毒癥狀消退后，患者仍能耐受減量的本品治療。重復(fù)使用后，若再出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，應(yīng)考慮完全停止本品治療。腎功能損害的患者服用本品，因清除速率降低，劑量需作調(diào)整。腎功能損害患者的推薦用藥劑量和用藥間隔時(shí)間列在表3。表3腎功能減退時(shí)的推薦劑量體重≥60kg<60kg肌酐清除率（mL/min）劑量（mg）劑量（mg）≥60400QD或200BID250QD或125BID30-59200QD或100BID150QD或75BID10-29150QD100QD<10100QD75QD鑒于在兒童患者中，尿液排泄也是消除去羥肌苷的主要途徑，若兒童患者腎功能損害，其去羥肌苷的清除率也將隨之而改變。雖然還沒(méi)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明這類患者用藥劑量需調(diào)整，仍可考慮減少劑量或加長(zhǎng)用藥間隔。連續(xù)腹膜透析或血液透析的患者：建議使用1/4常規(guī)劑量給藥（參閱表3肌酐清除率小于10ml/min患者的推薦劑量）。血液透析后，不需要再補(bǔ)充給藥。

1對(duì)本品、乙酰水楊酸或?qū)ζ渌晴摅w類藥過(guò)敏者禁用。2活動(dòng)性消化道出血或消化性潰瘍活動(dòng)期的患者禁用3嚴(yán)重的肝功能不全、嚴(yán)重的腎功能障礙(肌酰清除率30毫升/分鐘)的患者禁用。

對(duì)去羥肌苷和其他配方成分有明顯過(guò)敏的患者禁用。

兒童注意事項(xiàng)： 禁止12歲以下兒童使用。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 在尚無(wú)試驗(yàn)證實(shí)尼美舒利對(duì)胎兒是否有毒性，不推薦妊娠婦女應(yīng)用;尚未證實(shí)尼美舒利是否通過(guò)母乳排出體外，不推薦哺乳婦女使用。 老人注意事項(xiàng)： 老年患者因腎功能減退，用量可以根據(jù)情況適當(dāng)減少。

本品屬非甾體類抗炎藥，具有鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用，其作用機(jī)理可能與抑制前列腺素的合成、白細(xì)胞的介質(zhì)釋放和多形核白細(xì)胞的氧化反應(yīng)有關(guān)。

作用機(jī)制：去羥肌苷是人工合成的核苷類藥物，與天然的腺苷相比，后者的3’-羥基變?yōu)闅?。去羥肌苷被細(xì)胞激酶磷酸化后形成有活性的代謝物5’-三磷酸雙脫氧腺苷。5’-三磷酸雙脫氧腺苷抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶，其機(jī)制包括與自然底物三磷酸脫氧腺苷競(jìng)爭(zhēng)，以及摻入至病毒DNA，終止DNA鏈的延長(zhǎng)。體外HIV敏感性：使用HIV-1感染的成淋巴細(xì)胞系和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，測(cè)定去羥肌苷體外抗病毒活性。在成淋巴細(xì)胞系，50%抑制病毒復(fù)制的藥物濃度（IC50）范圍在2.5到10μM之間（1μM=0.24μg/ml）。同樣，對(duì)于單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞培養(yǎng)，IC50范圍在0.01到0.1μM之間。盡管體外HIV對(duì)去羥肌苷的敏感性已確定，去羥肌苷對(duì)人體內(nèi)HIV復(fù)制的抑制作用尚不明確。耐藥性：從體外和經(jīng)去羥肌苷治療的病人中都分離出了對(duì)去羥肌苷敏感性減弱的HIV-1。對(duì)去羥肌苷治療的病人中分離出的HIV進(jìn)行遺傳分析，發(fā)現(xiàn)其逆轉(zhuǎn)錄酶中有三個(gè)氨基酸發(fā)生了突變，即K65R、L74V和M184V。臨床分離株L74V的突變發(fā)生率最高。對(duì)接受去羥肌苷單藥治療6-24個(gè)月的60例病人（其中有些患者先前曾接受過(guò)齊多夫定治療）中分離出HIV-1病毒進(jìn)行表型分析發(fā)現(xiàn)，60個(gè)患者中有10個(gè)患者，其病毒對(duì)去羥肌苷的體外敏感性減弱了10倍。臨床上分離出的敏感性降低的病毒，或多或少都發(fā)生了與去羥肌苷相關(guān)的突變。至于遺傳型與表型在臨床的相關(guān)性，目前尚未確定。交叉耐藥：經(jīng)齊多夫定和去羥肌苷聯(lián)合治療后，39例病人中分離出HIV-1，其中有2例在體外對(duì)齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱和拉米夫定的敏感性降低。這些分離出的病毒在逆轉(zhuǎn)錄酶中有五個(gè)突變，即A62V、V751、F77L、F116Y和Q151M。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。毒理學(xué)：小鼠和大鼠的為期大于90天的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)去羥肌苷劑量相當(dāng)于人的吸收劑量的1.2至12倍時(shí)，引起劑量—限制性骨骼肌肉毒性，而在狗的長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)此毒性。此發(fā)現(xiàn)與人服用去羥肌苷是否會(huì)發(fā)生肌肉病變的相關(guān)性，目前尚未明確。然而，已有報(bào)道服用本品或其他核苷類藥物會(huì)發(fā)生肌肉病變。致癌作用和致突變作用：一項(xiàng)去羥肌苷對(duì)小鼠和大鼠的終身致癌作用的研究，為期分別為22和24個(gè)月。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為120、800和1200mg/公斤/日，雌雄兩性同樣劑量。8個(gè)月后，雌性的劑量減少為120、210和210mg/公斤/日，雄性的劑量減少為120、300和600mg/公斤/日。雌性小鼠不能耐受兩個(gè)較高劑量，雄性小鼠不能耐受高劑量。按相對(duì)AUC比較，雌性小鼠所用的小劑量，相當(dāng)于人用最高劑量的0.68倍，雄性小鼠所用的中劑量相當(dāng)于人的最高劑量的1.7倍。在大鼠實(shí)驗(yàn)中，去羥肌苷的初始劑量為100、250和11000mg/公斤/日，18個(gè)月后，高劑量減少為500mg/公斤/日。雌雄兩性大鼠所用的高劑量相當(dāng)于人用最高劑量的3倍。最大耐受劑量時(shí)，去羥肌苷用在小鼠和大鼠均不增加腫瘤的發(fā)生率。去羥肌苷在下列遺傳毒性實(shí)驗(yàn)中呈陽(yáng)性：⑴大腸桿菌測(cè)試株WP2uvrA細(xì)菌突變實(shí)驗(yàn)；⑵L5178Y/TK±小鼠淋巴瘤哺乳類細(xì)胞基因突變實(shí)驗(yàn)；⑶人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；⑷中國(guó)倉(cāng)鼠肺細(xì)胞的體外染色體畸變實(shí)驗(yàn)；⑸BALB/c3T3體外轉(zhuǎn)型實(shí)驗(yàn)。在Ames沙門氏菌突變實(shí)驗(yàn)和大鼠、小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)突變。懷孕、生殖和生育力：屬生殖試驗(yàn)B類。按臨床劑量形成的血漿濃度折算，12倍的去羥肌苷對(duì)大鼠的生育力和胎兒無(wú)影響；14.2倍的去羥肌苷對(duì)家兔的生育力和胎兒也無(wú)影響。12倍的去羥肌苷對(duì)雌性大鼠和幼仔在哺乳中期和晚期有輕度毒性。這些大鼠進(jìn)食量和體重減少，而后代的體格和功能發(fā)育均不受影響。第二代無(wú)明顯變化。有實(shí)驗(yàn)顯示，去羥肌苷能通過(guò)大鼠胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)給胎兒。在懷孕婦女，尚未有充分核實(shí)的研究。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)不能完全預(yù)言人類對(duì)藥物的反應(yīng)，因此，懷孕期間，除非確實(shí)需要，不要使用去羥肌苷。

建議使用最小的有效劑量、最短的療程，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。如果治療無(wú)效請(qǐng)終止本品的治療。在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)肝腎心功能等檢查。罕見本品引起嚴(yán)重肝損傷的報(bào)道，致死性報(bào)道更為罕見。服用本品治療期間出現(xiàn)肝損傷癥狀(如厭食、惡心、嘔吐、腹痛、疲倦、尿赤)的患者及肝功能檢查出現(xiàn)異常的患者應(yīng)該被終止治療。這些患者不應(yīng)該繼續(xù)服用本品。有報(bào)導(dǎo)顯示本品短期服用后引起肝損害，其中絕大多數(shù)屬于可逆性病變。服用本品進(jìn)行治療期間必須避免同時(shí)使用已知的肝損害性藥物與過(guò)量飲酒，因?yàn)槿魏我环N因素均可能增加本品的肝損害風(fēng)險(xiǎn)。服用本品進(jìn)行治療期間，應(yīng)建議患者避免使用鎮(zhèn)痛藥物。不推薦聯(lián)合應(yīng)用其它非甾體類抗炎藥物，包括選擇性COX-2抑制劑。胃腸道出血、潰瘍和穿孔的風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。無(wú)論患者是否具有消化道方面的病史、伴有或不伴有預(yù)兆癥狀，本品在治療期間內(nèi)的任何時(shí)間均有可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)消化道出血或潰瘍/穿孔。如果出現(xiàn)消化道出血或潰瘍，應(yīng)終止本品的治療。對(duì)于伴有包括消化性潰瘍史、消化道出血史、潰瘍性結(jié)腸炎或克隆氏病在內(nèi)的消化道疾病的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應(yīng)的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。對(duì)腎功能損害或心功能不全的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品，因?yàn)楸酒房赡軐?dǎo)致腎功能損害。一旦發(fā)生腎功能損害，應(yīng)終止本品的治療。由于本品可影響血小板的功能，因此對(duì)于伴有出血傾向的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。然而，本品不能作為乙酰水楊酸預(yù)防心血管事件方面的替代品。非甾體類抗炎藥可能掩蓋潛在細(xì)菌感染引起的發(fā)熱。本品可能損害女性的生育能力，因此不推薦用于準(zhǔn)備受孕的女性。對(duì)于受孕困難或正在進(jìn)行不孕原因檢查的女性患者，應(yīng)考慮終止使用本品。尼美舒利屬非甾體抗炎藥，以下內(nèi)容根據(jù)美國(guó)FDA報(bào)道：針對(duì)多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時(shí)間達(dá)3年的臨床試驗(yàn)顯示，本品可能引起嚴(yán)重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。有心血管疾病或心血管疾病危險(xiǎn)因素的患者，其風(fēng)險(xiǎn)更大。即使既往沒(méi)有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應(yīng)采取的步驟?；颊邞?yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無(wú)力、言語(yǔ)含糊等癥狀和體征，而且當(dāng)有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。和所有非甾體抗炎藥(NSAIDs)一樣，本品可導(dǎo)致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓加重，其中的任何一種都可導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)時(shí)，可能會(huì)影響這些治療的療效。高血壓病患者應(yīng)慎用非甾體抗炎藥(NSAIDs)，包括本品。在開始本品治療和整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓。有高血壓和/或心力衰竭(如液體潴留和水腫)病史的患者應(yīng)慎用。NSAIDs，包括本品可引起可能致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎、StevensJohnson綜合征(SJS)和中毒性表皮壞死溶解癥(TEN)。這些嚴(yán)重事件可在沒(méi)有征兆的情況下出現(xiàn)。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過(guò)敏反應(yīng)的任何其他征象時(shí)，應(yīng)停用本品。【兒童用藥】禁止12歲以下兒童使用。

1.外周神經(jīng)病變：本品治療，可出現(xiàn)外周神經(jīng)病變，表現(xiàn)為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經(jīng)病史同時(shí)使用如司他夫定等神經(jīng)毒性藥物的患者，較易發(fā)生外周神經(jīng)病變。2.本品應(yīng)在用餐30分鐘以前，或在用餐2小時(shí)以后，空腹服用。3.腎功能損害患者：腎功能損害患者（肌酐清除率；60mL/分鐘），因藥物的清除率降低，較易發(fā)生毒性反應(yīng)。這些患者服用本品的劑量需減少。本品含鎂離子，若長(zhǎng)期使用，會(huì)加重患者的鎂負(fù)荷。4.肝功能損害患者：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，現(xiàn)還未明確，因此，這些患者服用本品時(shí)