西洛他唑片

鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅲ）

本品主要成份為西洛他唑，其化學(xué)名稱為：6-[4-(1-環(huán)已基-1H戊四唑(5，)丁氧基)3，4-二氫-1H-喹諾酮(2，)分子式：C20H27N5O2分子量：369.47

本品主要成份為鹽酸二甲雙胍。化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

浙江大冢制藥有限公司

青島百洋制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H10960014

國藥準(zhǔn)字H20193408

適用于治療由動脈粥樣硬化、大動脈炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致的慢性動脈閉塞癥。本品能改善肢體缺血所引起的慢性潰瘍、疼痛、發(fā)冷及間歇跛行，并可用作上述疾病外科治療（如血管成形術(shù)、血管移植術(shù)、交感神經(jīng)切除術(shù)）后的補(bǔ)充治療以緩解癥狀。

本品用于單純飲食控制及體育鍛煉治療無效的成人2型糖尿病，可以單藥治療，也可以與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合。

口服：成人，一次50～100mg，一日2次，年輕患者可根據(jù)癥狀必要時適當(dāng)增加劑量。

必須整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治療高血糖時沒有固定的劑量。在不超過最大推薦日劑量2500mg的情況下，根據(jù)療效和耐受個體化調(diào)整劑量。本品通常隨晚餐單次服藥。為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。治療開始和調(diào)整劑量期間（見推薦的服藥計劃），測定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測定糖化血紅蛋白。無論是單獨使用，還是與磺脲類藥物或胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正?；蚪咏Ｋ?。推薦的服藥計劃腎功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始劑量為500mg每日一次，隨晚飯時用一杯水送服，根據(jù)臨床需要也可以1000mg每日一次。每周劑量增加500mg，至最大劑量2500mg，每日一次，隨晚餐服用。一項使用鹽酸二甲雙胍片治療的患者轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片試驗結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片每日一次的治療，最高至2500mg每日一次。轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療：除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因為氯磺丙脲在體內(nèi)滯留時間長，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。與磺脲類藥物聯(lián)合使用：如果服用最大推薦劑量的本品四周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對磺脲類藥物失效。目前僅有二甲雙胍與格列苯脲（優(yōu)降糖）之間相互作用的臨床和藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)。聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。（見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明）。如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品和胰島素治療或胰島素單獨治療。與胰島素在成人中聯(lián)合使用：開始加用本品時可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500mg每日一次。如果患者的反應(yīng)不夠時，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2500mg。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下時，建議減低胰島素劑量的10%-25%。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個體化的調(diào)整或遵醫(yī)囑。腎功能損傷患者使用推薦：在給予本品前，應(yīng)評估患者的腎功能，隨后應(yīng)定期評估。eGFR≥60mL/min/1.73m2無需調(diào)整劑量，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量，本品不適于腎小球濾過率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暫時停藥eGFR在45~60mL/min/l.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。

出血性疾病患者(如血友病、毛細(xì)血管脆性增加性疾病、活動性消化性潰瘍、血尿、咯血、子宮功能性出血等或有其它出血傾向者)。

嚴(yán)重的腎功能衰竭（eGFR可能影響腎功能的急性病情，如：脫水、嚴(yán)重感染、休克；可造成組織缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的惡化），例如失代償性心力衰竭、呼吸衰竭、近期發(fā)作的心肌梗死和休克；嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等；已知對鹽酸二甲雙胍和本品中任何成分過敏；任何急性代謝性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮癥酸中毒；糖尿病昏迷前驅(qū)期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；維生素B12、葉酸缺乏未糾正者

兒童注意事項： 對低出生體重兒、新生兒、乳兒、幼兒，以及小兒的安全性尚未確立（使用經(jīng)驗少）。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.孕婦及有可能妊娠的婦女不要服藥(動物(大鼠)試驗中，有異常胎兒增加、出生時體重低，以及死亡仔增多的報道)； 2.哺乳期婦女服藥時應(yīng)避免授乳(動物(大鼠)試驗中，有進(jìn)入乳汁的報道)。 老人注意事項： 一般來說，老年患者生理機(jī)能低下，因此應(yīng)注意減量等。

兒童注意事項： 兒童（17歲以下）使用本品的安全性和療效尚未建立，暫不推薦使用。 妊娠與哺乳期注意事項： 對于計劃懷孕或已經(jīng)懷孕的患者，不推薦使用二甲雙胍。但可以使用胰島素來維持血糖水平，使其盡可能接近正常水平，從而降低胎兒畸形的風(fēng)險。 哺乳期婦女，二甲雙胍可以通過乳汁排泄。在二甲雙胍治療期間不推薦哺乳。 老人注意事項： 由于老年患者可能出現(xiàn)腎功能減退，應(yīng)定期檢查腎功能并根據(jù)腎功能進(jìn)行調(diào)整二甲雙胍的劑量。

本品為抗血小板藥，通過抑制血小板及血管平滑肌內(nèi)磷酸二酯酶活性，從而增加血小板及平滑肌內(nèi)cAMP濃度、發(fā)揮抗血小板作用及血管擴(kuò)張作用。本品抑制ADP、腎上腺素、膠原及花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板初期、二期聚集和釋放反應(yīng)，且呈劑量相關(guān)性。西洛他唑口服100mg對血小板體外聚集的抑制較相應(yīng)量阿司匹林強(qiáng)7～78倍(阿司匹林對血小板初期聚集無效)。本品不干擾血管內(nèi)皮細(xì)胞合成血管保護(hù)性前列環(huán)素，對慢性動脈閉塞患者，采用體積描記法顯示本品能增加足、腓腸肌部位的組織血流量，使下肢血壓指數(shù)上升、皮膚血流增加及四肢皮溫升高，并改善間歇跛行。

藥理作用：二甲雙胍可減少肝糖生成，抑制葡萄糖的腸道吸收，并增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。??毒理作用：遺傳毒性本品Ames試驗、小鼠淋巴細(xì)胞基因突變試驗、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠給與鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的3倍），未見對生育能力的影響。大鼠和兔給予鹽酸二甲雙胍，劑量高達(dá)600mg/kg/日（按體表面積折算相當(dāng)于人臨床推薦最大日劑量的2倍和6倍）時，無致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究結(jié)果顯示，鹽酸二甲雙胍可分泌入乳汁，并可達(dá)到在血漿的水平。致癌性大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（這些劑量按體表面積計算相當(dāng)于二甲雙胍臨床每日最大推薦劑量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未發(fā)現(xiàn)二甲雙胍致癌作用的證據(jù)。二甲雙胍在雄性大鼠中也未發(fā)現(xiàn)致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性間質(zhì)子宮息肉發(fā)生的增加。

1.慎用： （1）口服抗凝藥或已服用抗血小板藥物（如阿司匹林、噻氯匹定）者； （2）嚴(yán)重肝腎功能不全者； （3）有嚴(yán)重合并癥，如惡性腫瘤患者； （4）白細(xì)胞減少者； （5）過敏體質(zhì)，對多種藥物過敏或近期有過敏性疾病者； 2.本品有升高血壓的副作用，服藥期間應(yīng)加強(qiáng)原有抗高血壓的治療； 3.妊娠及哺乳期婦女或計劃/可能妊娠的婦女禁用； 4.嬰幼兒服藥的安全性未確立。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例已導(dǎo)致死亡、低體溫、低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒發(fā)病往往是隱蔽的，僅伴有一些非特征性的癥狀例如不適、肌痛、呼吸困難、嗜睡和腹痛。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸/丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險因素包括腎損傷、合并用藥（如碳酸肝酶抑制劑托吡酯）、年齡在65歲及以上、使用造影劑的放射檢查、手術(shù)和其他操作、缺氧狀態(tài)（如急性充血性心衰）、飲酒過量、肝損傷。提供了對于高風(fēng)險人群降低二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險的方法［見用法用量、禁忌、注意事項］。如果懷疑發(fā)生二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即停止服用本品并開始住院的一般性支持治療，建議立即進(jìn)行血液透析［見注意事項］。一般注意事項乳酸酸中毒：上市后已經(jīng)有二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒的報告，包含死亡病例。這些患者發(fā)病隱蔽并僅伴有非特異性癥狀例如不適、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，嚴(yán)重的可能發(fā)生低血壓和頑固性緩慢型心律失常。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸堿度降低（酮尿或酮血癥）、陰離子間隙酸中毒（無需酮尿或酮血癥）、乳酸／丙酮酸比值升高，血漿二甲雙胍的濃度通常5μg/mL。二甲雙胍能降低肝臟對乳酸的攝入，從而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的風(fēng)險，尤其是高風(fēng)險的患者。如果懷疑有與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，應(yīng)立即開始住院的一般性支持治療，同時立即停止服用本品。服用本品并診斷或非常懷疑乳酸酸中毒的患者，推薦立即進(jìn)行血液透析糾正酸中毒，排除蓄積的二甲雙胍（血液動力學(xué)狀況良好時鹽酸二甲雙胍可以170mL/min的清除率進(jìn)行透析），經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解和痊愈。應(yīng)對患者及其家人進(jìn)行乳酸酸中毒癥狀的教育，如果癥狀發(fā)生指導(dǎo)他們立即停止服用本品并就醫(yī)。對于每一個已知和可能存在的二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒風(fēng)險因素，推薦以下的方法降低風(fēng)險和進(jìn)行管理：腎功能損傷—上市后二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒病例主要發(fā)生在有明顯腎功能損傷的病人中。因為二甲雙胍主要經(jīng)腎排泄，嚴(yán)重腎功能損傷增加了二甲雙胍蓄積及其相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險。臨床建議基于患者的腎功能，見【用法用量】：1、在開始治療前，檢測估算的腎小球濾過率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者應(yīng)禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2減量。3、所有服用本品的患者應(yīng)至少每年檢測eGFR，可能有腎功能損傷風(fēng)險的患者（如老年人），應(yīng)當(dāng)更頻繁的評估腎功能。藥物相互作用—聯(lián)合特定藥物可能會增加二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒的風(fēng)險，如損傷腎功能、導(dǎo)致明顯血流動力學(xué)改變、干擾酸堿平衡、增加二甲雙肌蓄積的藥物，考慮更密切地監(jiān)測。65歲及以上—患者年齡與二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒風(fēng)險增加有關(guān)，因為老年患者比年輕患者更可能有肝、腎、心臟的損害。老年患者應(yīng)密切評估腎功能。使用造影劑的放射檢查—二甲雙胍治療的患者靜脈注射碘化造影劑會導(dǎo)致急性腎功能改變，發(fā)生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之間的患者應(yīng)在進(jìn)行碘化造影成像時或之前應(yīng)停止服用本品，有肝損傷病史、酗酒或心臟衰竭病史的患者給予動脈灌注碘造影前應(yīng)停止服用本品。造影結(jié)束48小時后重新評估eGFR，腎功能恢復(fù)后可以重新開始用藥。外科手術(shù)—在手術(shù)或其他操作過程對食物和液體的限制可能會增加血容量減少、低血壓和腎功能損傷的風(fēng)險。當(dāng)患者限制飲食和液體攝入時應(yīng)暫時停用本品。組織缺氧狀態(tài)―上市后多例二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒發(fā)生在急性充血性心力衰竭患者中（特別伴隨灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、敗血癥或其他血氧不足為特征的情況與乳酸酸中毒相關(guān)，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。出現(xiàn)上述情況時應(yīng)立即停止服用本品。過量飲酒―已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長期的過量飲酒。肝功能受損―已經(jīng)有一些肝損傷患者進(jìn)展到二甲雙胍相關(guān)的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，導(dǎo)致血液中乳酸水平升高。因此有肝臟疾病的臨床或室驗室診斷的肝病患者應(yīng)避免使用本品。維生素B12水平：在一項為期29周的二甲雙胍片臨床試驗中觀察到，約7％既往血維生素B12水平正常的患者，服藥后維生素B12水平降低到正常范圍以下，但沒有臨床癥狀。這種維生素B12水平的下降可能是因為二甲雙胍干擾了維生素B12-內(nèi)因子復(fù)合物吸收維生素B12所致，但發(fā)生這種情況的患者罕見貧血，且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后很快緩解。建議服用本品的患者每年接受一次血液學(xué)參數(shù)的檢查（如血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積和紅細(xì)胞指數(shù)），一旦出現(xiàn)任何明顯的參數(shù)異常都應(yīng)當(dāng)仔細(xì)追查并給予相應(yīng)的處理。雖然巨幼細(xì)胞性貧血很少出現(xiàn)在速釋二甲雙胍治療中，但如果懷疑應(yīng)該排除維生素B12缺乏。某些個體（維生素B或鈣的攝入或吸收不足）似乎更容易發(fā)生維生素B12水平低于正常值，這類患者每2～3年常規(guī)檢查一次血維生素B水平可能會有益。低血糖：單獨接受本品治療的患者正常情況下不會產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少、大運動量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量、與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物或胰島素)、飲酒等情況下會出現(xiàn)低血糖。老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。藥物過量：即使二甲雙胍服藥量達(dá)到85g都沒有發(fā)生低血糖，但在這種情況下會發(fā)生乳酸酸中毒。在良好的血液動力學(xué)狀況下二甲雙胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此懷疑二甲雙胍過量的患者，血透可以清除蓄積的藥物。