鹽酸二甲雙胍緩釋片

沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

主要成份：鹽酸二甲雙胍。

本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學(xué)名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物?；瘜W(xué)分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍。化學(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽。化學(xué)分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

Bristol-MyersSquibbCompany

阿斯利康制藥有限公司

H20110273

國藥準(zhǔn)字J20171034

單獨(dú)使用本品，建議聯(lián)合飲食及運(yùn)動(dòng)療法，達(dá)到控制非胰島素依賴型（2型）糖尿病血糖的作用。本品還可和磺脲類降糖藥或胰島素合并用以控制2型糖尿病人血糖。

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗(yàn))。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

2型糖尿病使用本品治療高血糖時(shí)沒有固定的劑量。在不超過最大推薦劑量，即2000毫克/日的情況下，劑量根據(jù)作用和耐受必須個(gè)體化。 本品通常隨晚餐單次服藥，為了減少胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生，也為了使用最小劑量的藥物使患者的血糖足以控制，應(yīng)從小劑量開始服用，逐漸增加劑量。 治療開始和調(diào)整劑量期間(見推薦的服藥計(jì)劃)，測(cè)定空腹血糖可用于確定本品治療反應(yīng)，以及確定患者最小的有效劑量。此后，應(yīng)每隔三月測(cè)定糖化血紅蛋白，無論是單獨(dú)使用，還是與磺脲類藥物及胰島素聯(lián)合使用，治療的目標(biāo)都是使用最低的有效劑量使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平降至正常或接近正常水平。 監(jiān)測(cè)血糖和糖化血紅蛋白可以確定原發(fā)失效和繼發(fā)失效，前者是指服用最大推薦劑量的藥物仍不能有效降低血糖，而后者是指經(jīng)過最初一段有效期后而喪失滿意的降糖作用。 對(duì)于通常單純飲食控制血糖良好而暫時(shí)血糖升高的患者，短期服用本品是有效的。 推薦服藥計(jì)劃 成人-通常，低于1500毫克/日的劑量時(shí)，臨床上沒有明顯的反應(yīng)。但是為了減少胃腸道不良反應(yīng)，建議從小量開始服用，逐漸增加劑量。 通常鹽酸二甲雙胍緩釋片的起始劑量為500毫克，1次/日隨晚餐服用。每周劑量增加500毫克，最大劑量至2000毫克，1次/日隨晚餐服用。如果用至2000毫克，1次/日，血糖仍沒控制滿意，可以考慮改用1000毫克，2次/日試驗(yàn)性治療。如果還需要更大量的二甲雙胍，應(yīng)當(dāng)使用鹽酸二甲雙胍片2550毫克/日的最大劑量，分次服用。 一項(xiàng)由使用鹽酸二甲雙胍片治療轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸二甲雙胍緩釋片治療的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果提示，接受鹽酸二甲雙胍片治療的患者可以安全的以相同劑量轉(zhuǎn)換為鹽酸二甲雙胍緩釋片1次/日的治療，最高至2000毫克，1次/日，轉(zhuǎn)變后要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，并相應(yīng)調(diào)整劑量。 從其他降糖治療轉(zhuǎn)變治療 除了氯磺丙脲，患者從其他的口服降糖藥轉(zhuǎn)為本品治療時(shí)通常是不需要轉(zhuǎn)換期，服用氯磺丙脲的患者在換用本品的最初2周要密切注意，因?yàn)槁然潜逶隗w內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)，易導(dǎo)致藥物作用過量，發(fā)生低血糖。 與磺脲類藥物聯(lián)合使用 如果服用最大推薦劑量的本品數(shù)周后仍無反應(yīng)的患者，應(yīng)當(dāng)考慮在維持最大劑量治療的同時(shí)逐漸加用磺脲類口服降糖藥物，除非患者已存在對(duì)磺脲類藥物原發(fā)或繼發(fā)失效，目前僅有二甲雙胍與格列苯脲(優(yōu)降糖)之間相互作用的臨床和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)。 聯(lián)合服用本品與磺脲類藥物，通過調(diào)整兩種藥物的劑量可以達(dá)到滿意的血糖控制。聯(lián)合本品治療，磺脲類藥物發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性持續(xù)存在，甚至有所增加，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)念A(yù)防。(見所選擇的磺脲類藥物的包裝說明)。 如果患者聯(lián)合最大劑量的本品與最大劑量的口服磺脲類藥物治療1至3個(gè)月仍不能滿意控制血糖，要考慮改變治療方法，包括聯(lián)合本品、胰島素治療或胰島素單獨(dú)治療。 與胰島素在成人中聯(lián)合使用 開始加用本品治療時(shí)可以維持胰島素的劑量。胰島素治療的患者本品的起始劑量應(yīng)為500毫克，1次/日。如果患者的反應(yīng)不夠時(shí)，1周后增加500毫克，此后可以每周增加500毫克直到達(dá)到滿意的血糖控制。推薦的每日最大劑量是2000毫克。當(dāng)聯(lián)合使用本品與胰島素的患者的空腹血糖降至120mg/dl以下時(shí)，建議減低胰島素劑量的10%～25%。或遵醫(yī)囑。應(yīng)當(dāng)根據(jù)血糖降低的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整。

推薦劑量本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。本品通常晚餐時(shí)給藥，每日一次，逐漸進(jìn)行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進(jìn)行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對(duì)2型糖尿病患者的治療作出改變時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，因?yàn)樵诟淖冎委煼桨笗r(shí)血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會(huì)在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4/5抑制劑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時(shí)，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對(duì)于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強(qiáng)效抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué))。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時(shí)，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見注意事項(xiàng)，與磺脲類或胰島素合用)。

患下列疾病者禁用鹽酸二甲雙胍治療： 1.腎臟疾病或由心血管功能衰竭、急性心肌梗塞及敗血癥引起的腎功能不全(如血肌酐水平≥1.5mg/dl(男)，≥1.4mg/dl(女)或肌酐清除率異常)。 2.需要藥物治療的充血性心力衰竭，和其他嚴(yán)重心肺疾患。 3.接受過放射性治療包括胃腸外給予碘標(biāo)造影劑的病人應(yīng)暫停應(yīng)用鹽酸二甲雙胍，因?yàn)橛眠@類產(chǎn)品可導(dǎo)致腎功能的急性改變。 4.已知對(duì)鹽酸二甲雙胍和本品中的任何成份過敏。 5.急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病性酮癥酸中毒，有或沒有昏迷。 6.嚴(yán)重感染和外傷，外科大手術(shù)，臨床有低血壓和缺氧等。 7.酗酒。 8.維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對(duì)鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對(duì)本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))

兒童注意事項(xiàng)： 鹽酸二甲雙胍緩釋片在兒童中臨床安全性和有效性尚未證實(shí)。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 目前尚未在孕婦進(jìn)行充分、嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究，鹽酸二甲雙胍緩釋片在孕婦使用的療效和安全性尚不明確，因此孕婦禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。二甲雙胍可通過乳汁排泌，因此，哺乳期婦女禁用鹽酸二甲雙胍緩釋片。 老人注意事項(xiàng)： 老年患者隨年齡增大腎功能會(huì)出現(xiàn)生理性減退，因此需注意劑量的選擇及定期檢查腎功能。通常對(duì)老年患者不應(yīng)接受最大劑量的鹽酸二甲雙胍緩釋片治療。對(duì)80歲以上的老年患者不應(yīng)使用鹽酸二甲雙胍緩釋片，除非其肌酐清除率顯示其腎功能確實(shí)沒有降低。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦B類 目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天的劑量時(shí)，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測(cè)量結(jié)果表明存在針對(duì)二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對(duì)哺乳期動(dòng)物進(jìn)行過關(guān)于本品的研究。在使用單個(gè)成分所進(jìn)行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會(huì)通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 老人注意事項(xiàng)： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因?yàn)槎纂p胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測(cè)老年人的腎功能，且隨年齡增長(zhǎng)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見注意事項(xiàng)，乳酸性酸中毒,腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。 沙格列汀 6項(xiàng)雙盲、對(duì)照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，共4148例隨機(jī)患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲?！?5歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗(yàn)尚未確定老 人和年輕人對(duì)藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長(zhǎng)患者可能對(duì)藥物反應(yīng)更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對(duì)照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對(duì)藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報(bào)道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因?yàn)槟I功能損害患者使用二甲雙胍時(shí)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細(xì)評(píng)估(參見禁忌、注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。

本品為降血糖藥，可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖，可使h、HbAlc下降1%-2%。其降血糖的機(jī)制是：1.增加周圍組織對(duì)胰島素的敏感性，增加胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用。2.增加非胰島素依賴的組織對(duì)葡萄糖的利用，如腦、血細(xì)胞、腎髓質(zhì)、腸道、皮膚等。3.抑制肝糖原異生作用，降低肝糖輸出。4.抑制腸壁細(xì)胞攝取葡萄糖。與胰島素作用不同，本品無促進(jìn)脂肪合成作用，對(duì)正常人無明顯降血糖作用，對(duì)2型糖尿病單獨(dú)應(yīng)用時(shí)一般不引起低血糖。文獻(xiàn)報(bào)道，鹽酸二甲雙胍大鼠口服LD50為1.0g/kg，皮下注射LD50為0.3g/kg。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會(huì)在幾分鐘內(nèi)使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的異生，減少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據(jù)分別來自復(fù)方中單一成分各自的研究結(jié)果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗(yàn)、體外人白細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠DNA修復(fù)研究以及大鼠外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經(jīng)口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計(jì)劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計(jì))約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對(duì)生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時(shí)胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動(dòng)情周期延長(zhǎng)、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進(jìn)行了小鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗(yàn)劑量下都不會(huì)對(duì)小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進(jìn)行評(píng)價(jià)的最高試驗(yàn)劑量約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的903倍(雄性動(dòng)物)和1210倍(雌性動(dòng)物)。在大鼠中進(jìn)行評(píng)價(jià)的藥物暴露值約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的370倍(雄性動(dòng)物)和2300倍(雌性動(dòng)物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

一般注意事項(xiàng)： 監(jiān)測(cè)腎功能――二甲雙胍已知是經(jīng)過腎臟排泄，隨著腎功能受損的程度的增加，二甲雙胍蓄積和發(fā)生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)性隨之增加。因此血清肌酐水平超過相應(yīng)年齡的正常高限的患者不應(yīng)該接受本品治療。由于腎臟功能隨著年齡有所下降，接受治療的老年患者應(yīng)當(dāng)在保證足夠的降糖作用下調(diào)整至最小劑量。老年患者，特別是年齡≥80歲的患者應(yīng)當(dāng)常規(guī)檢測(cè)腎臟功能，通常不應(yīng)調(diào)至最大劑量。(見警告和【用法用量】) 開始治療前以及此后至少每年應(yīng)檢測(cè)、評(píng)價(jià)腎功能。而預(yù)料到會(huì)發(fā)生腎功能障礙的患者，應(yīng)當(dāng)更頻繁的檢測(cè)腎臟功能，一旦出現(xiàn)腎功能受損的證據(jù)則停用。 影響腎功能或二甲雙胍分布的藥物的合并使用――可能影響腎功能或者導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)明顯改變以及干擾二甲雙胍分布的合用藥物，例如通過腎小管排泌清除的陽離子藥物應(yīng)當(dāng)慎用。(見【藥物相互作用】) 血管內(nèi)注射碘化造影劑進(jìn)行放射檢查(例如靜脈泌尿系造影、靜脈膽道造影、血管造影和靜脈注射造影劑的CT檢查)―靜脈內(nèi)使用碘化物對(duì)照檢查會(huì)導(dǎo)致腎功能的急性改變，接受二甲雙胍治療的患者可能會(huì)發(fā)生乳酸酸中毒(見【禁忌】)。因此，計(jì)劃作這類檢查的患者，檢查前至檢查后48小時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用本品，直到腎功能恢復(fù)至正常后再次用藥。 組織缺氧狀態(tài)――任何原因引起的心血管功能衰竭(休克)、急性充血性心衰、急性心肌梗塞或其他以低氧血癥為特征的情況可以伴發(fā)乳酸酸中毒，也可以導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥。本品治療的患者出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)立即停藥。 外科手術(shù)――需接受外科手術(shù)的患者應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用本品(除了不限制進(jìn)食和液體的小手術(shù))，直到飲食恢復(fù)，腎功能恢復(fù)后再開始服用。 飲酒――已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免突然或長(zhǎng)期的過量飲酒。 肝功能受損――一些乳酸酸中毒的患者合并有肝功能損害，因此通常情況下有肝臟疾病的臨床或試驗(yàn)室證據(jù)的患者應(yīng)避免使用本品。 維生素B12水平――據(jù)報(bào)道，鹽酸二甲雙胍片在為期29周的臨床對(duì)照試驗(yàn)中觀察到大約7%的患者既往血清維生素B12水平正常，服藥后降至正常水平以下，但不伴有臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血，停用鹽酸二甲雙胍片或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議服用本品的患者應(yīng)當(dāng)每年測(cè)定血液學(xué)參數(shù)，出現(xiàn)明顯的異常時(shí)應(yīng)該進(jìn)行恰當(dāng)?shù)姆治龊椭委煛?某些患者(那些攝入或吸收維生素B12和鈣不足的患者)可能更容易發(fā)生維生素B12水平的降低。這種患者每隔2～3年測(cè)定一次血清維生素B12水平是有益的。 既往控制良好的2型糖尿病患者臨床情況發(fā)生變化――既往服用二甲雙胍治療血糖控制良好的2型糖尿病患者出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)異?；蚺R床異常(特別是乏力或難于言表的不適)應(yīng)當(dāng)迅速尋找酮癥酸中毒或乳酸酸中毒的證據(jù)。測(cè)定包括血清電解質(zhì)、酮體、血糖、血酸堿度、乳酸鹽、丙酮酸鹽和二甲雙胍水平。存在任何類型的酸中毒都立即停用，開始其他恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?見警告) 低血糖――單獨(dú)接受本品治療的患者正常情況下不會(huì)產(chǎn)生低血糖，但當(dāng)進(jìn)食過少，或大運(yùn)動(dòng)量后沒有補(bǔ)充足夠的熱量，與其他降糖藥物聯(lián)合使用(例如磺脲類藥物和胰島素)，飲酒等情況下會(huì)出現(xiàn)低血糖。 老年、衰弱或營養(yǎng)不良的患者，以及腎上腺和垂體功能低減、酒精中毒的患者更易發(fā)生低血糖。老年患者和服用β-腎上腺阻滯劑的患者的低血糖很難辨認(rèn)。 血糖控制不良――固定服用某種降糖藥物的患者發(fā)生應(yīng)激時(shí)，例如發(fā)熱、昏迷、感染和外科手術(shù)，血糖會(huì)暫時(shí)控制不良。這時(shí)，必須停用本品，暫時(shí)改用胰島素，待急性狀態(tài)緩解后可以再恢復(fù)使用。 經(jīng)過一段時(shí)間的應(yīng)用，口服降糖藥的降糖作用會(huì)有所降低。這種現(xiàn)象可能是由于潛在疾病的進(jìn)展或?qū)λ幬锏姆磻?yīng)降低，被稱為繼發(fā)失效，應(yīng)當(dāng)與治療開始時(shí)由于藥物不起作用引起的原發(fā)失效相鑒別。本品或磺脲類藥物單獨(dú)治療，以及本品聯(lián)合磺脲類藥物治療都可能發(fā)生繼發(fā)失效。這時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮改變治療、包括開始胰島素治療。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測(cè)使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能變化。≥80歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測(cè)定證明腎功能未減退，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因?yàn)楦喂δ軗p害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，應(yīng)避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意，患者不要過量飲酒，因?yàn)榫凭赡軙?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽代謝的影響。此外，在進(jìn)行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍(參見注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估, 飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動(dòng)過緩?；颊呒搬t(yī)生必須意識(shí)到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項(xiàng)，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測(cè)定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測(cè)定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機(jī)制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見注意事項(xiàng)，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時(shí)采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動(dòng)力學(xué)狀況良好的時(shí)候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘)，因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解恢復(fù)。(參見禁忌和注意事項(xiàng)，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在開始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能評(píng)估二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。在開始使用本品前以及此后至少每年一次評(píng)估腎功能，并證實(shí)腎功能正常。預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如證實(shí)為腎功能損害，應(yīng)停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對(duì)照試驗(yàn)中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對(duì)于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進(jìn)行血清維生素B12測(cè)定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。外科手術(shù)手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進(jìn)食同時(shí)腎功能評(píng)估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床疾病(尤其是疾病診斷不清)時(shí)，應(yīng)立即對(duì)其評(píng)估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評(píng)估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時(shí)檢測(cè)血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動(dòng)其它適當(dāng)?shù)某C正措施。與磺脲類或胰島素合用沙格列汀當(dāng)沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會(huì)引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時(shí)，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時(shí)的發(fā)生率(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。 因此，與本品合用時(shí)，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會(huì)發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運(yùn)動(dòng)量未補(bǔ)充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對(duì)降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識(shí)別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞?dòng)力學(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽離子藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計(jì)劃進(jìn)行這種檢查的患者，在進(jìn)行此操作之前或檢查時(shí)、以及檢查后48小時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用本品。只有在腎功能再評(píng)估結(jié)果證實(shí)腎功能正常時(shí)，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。超敏反應(yīng)在本品上市后使用的過程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報(bào)告，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評(píng)估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應(yīng))。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)樯形创_定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)事件研究目前尚無結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。