賴脯胰島素注射液

酒石酸羅格列酮片

本品主要成份為賴脯胰島素，是由基因重組技術(shù)生產(chǎn)的人胰島素類似物，它是將胰島素B鏈上第28位和第29位氨基酸互換而產(chǎn)生的。分子式：C257H383N65O77S6，分子量：5808。輔料：注射，磷酸氫二鈉，甘油，間甲酚，氧化鋅，可能含有鹽酸或氫氧化鈉（pH調(diào)節(jié)劑）。

本品活性成份為酒石酸羅格列酮。 ?化學(xué)名稱：（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮L（+）-酒石酸鹽 ?分子式：C18H19N3O3S·C4H6O6 ?分子量：507.51

禮來蘇州制藥有限公司

山東魯抗醫(yī)藥股份有限公司

國藥準(zhǔn)字J20140152

國藥準(zhǔn)字H20090196

適用于治療需要胰島素維持正常血糖穩(wěn)態(tài)的糖尿病患者。

本品僅適用于其他降糖藥無法達到血糖控制目標(biāo)的2型糖尿病患者。單一服用本品，并輔以飲食控制和運動，可控制2型糖尿病患者的血糖。 對于飲食控制和運動加服本品或單一抗糖尿病藥物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可與二甲雙胍或磺酰脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。對服用最大推薦劑量二甲雙胍或磺酰脲類藥物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病藥物，則需在其基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用。 飲食控制是2型糖尿病治療的措施之一。限制熱量、減輕體重和增加運動均有助于提高胰島素的敏感性，因而其不僅是2型糖尿病治療的基本治療，且可有效地保持藥物療效。在開始服用本品前，應(yīng)診治影響血糖控制的病癥，如感染。

劑量應(yīng)當(dāng)由醫(yī)生根據(jù)患者的需要決定。本品可在將要進餐之前給藥。必要時，也可以在餐后馬上給藥。本品要通過皮下注射或持續(xù)皮下輸液泵（見用法用量，使用和操作說明）用藥，也可以肌肉注射（雖然不推薦這種用法）。必要時，本品還可以靜脈內(nèi)給藥，例如用于控制酮癥酸中毒和急性疾病期間的血糖水平，或者用于控制手術(shù)中和手術(shù)后的血糖水平。皮下給藥應(yīng)當(dāng)在上臂、大腿、臀部或腹部。注射部位應(yīng)當(dāng)輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不要超過1次。皮下注射本品時需小心謹(jǐn)慎，確保不要注射到血管中。注射后，不要按摩注射部位?；颊弑仨殞W(xué)會使用正確的注射技術(shù)。與普通胰島素相比，本品皮下注射后起效快，作用持續(xù)時間較短(2-5小時)。因為起效快，所以本品注射（或通過持續(xù)皮下輸注給藥時的推注）可以安排在很接近進餐的時間。任何胰島素發(fā)揮作用的時間過程在不同的個體中或者在同一個體中的不同時間都可能有非常大的差別。和所有胰島素制劑一樣，無論在哪個部位注射，本品都可以保持比可溶性胰島素更快的起效時間，其作用持續(xù)時間取決于劑量、注射部位、血供、溫度和體力活動情況。根據(jù)醫(yī)生的建議，本品可以與長效的人胰島素或口服磺脲類藥物結(jié)合使用。使用和操作說明本品筆芯要與有CE標(biāo)記的注射筆搭配，按注射裝置生產(chǎn)廠家提供的說明使用。a)用藥前準(zhǔn)備檢查本品溶液，溶液應(yīng)當(dāng)透明無色，如果本品溶液看上去混濁、變濃、略微帶有顏色或者發(fā)現(xiàn)有固體顆粒，則不能使用。下面是一般性描述，必須遵照每個注射筆的生產(chǎn)廠家使用說明安裝筆芯，安裝針頭，進行胰島素注射。b)注射1．洗手。2．選擇注射部位。3．按說明清潔皮膚。4．去掉外面的針帽套。5．通過拉伸或夾緊使皮膚固定，按說明扎入針頭。6．按下注射按鈕推針。7．拔出針頭，輕壓注射部位幾秒鐘。不要揉搓注射部位。8．用外面的針帽套將針頭擰旋下，安全銷毀。9．注射部位應(yīng)當(dāng)輪流使用，同一個注射部位的注射一般每月不超過1次。c)混合胰島素不能把瓶裝的胰島素與筆芯裝的胰島素混合。d)通過胰島素泵使用本品只有某些Minimed和Disetronic的胰島素泵可用于輸注賴脯胰島素。在輸注賴脯胰島素之前，應(yīng)當(dāng)仔細研究輸液泵所附的生產(chǎn)廠家說明書。輸液泵要使用正確的儲藥筒和導(dǎo)管，每48小時要更換輸液器。插入輸液器的時候要無菌操作。一旦發(fā)生低血糖，應(yīng)當(dāng)停止輸注，直到低血糖緩解。如果發(fā)生反復(fù)或嚴(yán)重的低血糖，要通知醫(yī)療專業(yè)人員，考慮減少或停止胰島素輸注。泵發(fā)生故障或輸液器出現(xiàn)堵塞可導(dǎo)致血糖水平迅速升高。如果懷疑胰島素輸注中斷，要按照產(chǎn)品說明書中的說明處理，必要時通知醫(yī)療專業(yè)人員。通過胰島素泵用藥時，本品不能與其他任何胰島素混合。e)胰島素靜脈內(nèi)用藥賴脯胰島素靜脈注射應(yīng)當(dāng)按常規(guī)臨床實踐中的靜脈注射操作，例如通過靜脈推注或者通過輸液系統(tǒng)注射。需要經(jīng)常監(jiān)測血糖水平。賴脯胰島素在0.9％氯化鈉或5％葡萄糖中0.1U/mL到1.0U/mL的濃度下輸液，輸液系統(tǒng)在室溫下可保持穩(wěn)定48小時。建議在開始給患者輸液之前輸液系統(tǒng)要先排氣。

糖尿病的治療應(yīng)個體化。所有患者應(yīng)從最低推薦劑量開始服用。進一步增加本品劑量應(yīng)根據(jù)...

賴脯胰島素在低血糖發(fā)作時嚴(yán)禁使用。病人對賴脯胰島素或其賦形劑過敏者嚴(yán)禁使用。

據(jù)國外研究資料報道：在臨床試驗中，約4600名2型糖尿病患者接受馬來酸羅格列酮治療，其中3300人治療達6個月以上，2000人治療達12個月以上。由于馬來酸羅格列酮與本品具有相同的活性成份，國內(nèi)臨床研究表明兩者具有相似的安全性，因此，本品的不良反應(yīng)可參照馬來酸羅格列酮資料。 少數(shù)患者服用羅格列酮后可出現(xiàn)輕-中度的貧血和水腫，但毋需中斷羅格列酮的治療。雙盲試驗中，貧血的發(fā)生率分別為：羅格列酮組1.9%，安慰劑組0.7%，磺酰脲類組0.6%，二甲雙胍組2.2%；水腫的發(fā)生率分別為：羅格列酮組4.8%，安慰劑組1.3%，磺酰脲類組1.0%，二甲雙胍組2.2%。羅格列酮與磺酰脲類藥物或二甲雙胍合用時，所發(fā)生的不良反應(yīng)類型與單用羅格列酮相似。 羅格列酮與二甲雙胍合用，貧血的發(fā)生率為7.1%，明顯高于單用羅格列酮或與磺酰脲類藥物合用，這可能與該組病人基線血紅蛋白/血球壓積水平較低有關(guān)(參見實驗室結(jié)果異常-血液學(xué)部分)。 實驗室結(jié)果異常 血液學(xué)：羅格列酮可致患者的平均血紅蛋白和紅細胞壓積下降，且與劑量相關(guān)(個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1g/dL和3.3%)。單用羅格列酮或與二甲

兒童注意事項： 12歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。 在年齡3至11周歲青春期前兒童(n=60)中進行一項為期9個月的交叉試驗，以HbA1c評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結(jié)果具有可比性：餐前30分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.4％，餐前立刻給予本品組為8.4％，以及餐后立刻給予本品組為8.5％。在年齡9至19周歲青少年(n=463)中進行一項為期8個月的交叉試驗，以HbA1c。評價血糖的控制，在所有治療組中獲得的結(jié)果具有可比性：餐前30分鐘至45分鐘給予人常規(guī)胰島素組為8.7％，餐前立刻給予本品組為8.7％。三種給藥方式下低血糖的發(fā)生率相似?；A(chǔ)胰島素的調(diào)整是必需的。 妊娠與哺乳期注意事項： 從大量有藥物使用的妊娠中得到的數(shù)據(jù)沒有顯示賴脯胰島素對妊娠或者對胎兒／新生兒的健康有什么不良作用。 對胰島素治療的患者（胰島素依賴或妊娠期糖尿病），整個妊娠期間都必須保持良好的控制。妊娠早期（前3個月）胰島素的需要量往往降低，而妊娠中期（中間3個月）和晚期（后3個月）胰島素需要量往往增加。應(yīng)當(dāng)告訴糖尿病患者如果她們懷孕或者準(zhǔn)備懷孕，要通知醫(yī)生。認(rèn)真監(jiān)測血糖控制效果以及一般健康狀況對于妊娠的糖尿病患者是必不可少的。 正在哺乳的糖尿病患者可能需要調(diào)節(jié)胰島素使用的劑量、飲食，或者二者均需要，目前尚不知道賴脯胰島素是否會向乳汁中大量分泌，許多藥物包括人體胰島素可分泌到人乳汁中。 老人注意事項： 無特殊說明，請參見[用法用量]，或遵醫(yī)囑。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠分類C：給予妊娠早期的大鼠羅格列酮，對著床或胚胎無影響，但在妊娠中晚期給藥，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長遲滯，分別給予大鼠和家兔羅格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤/日(分別相當(dāng)于人日服最大推薦劑量AUC的20和75倍)，未發(fā)現(xiàn)致畸作用。 給予大鼠羅格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盤病變。大鼠妊娠和哺乳期間連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠成活力下降和出生后生長遲緩，但生長遲滯可于青春期后改善。羅格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分別為大鼠和家兔的胎盤、胚胎/胎仔及

按同樣的摩爾數(shù)比較，賴脯胰島素與人胰島素等效，但它起效更快，作用持續(xù)時間更短。 賴脯胰島素的主要作用是調(diào)節(jié)葡萄糖代謝。 另外，胰島素對多種不同的組織有一些同化作用和抗異化作用。在肌肉組織中這包括增加糖原、脂肪酸、甘油、蛋白質(zhì)合成和氨基酸攝取，而減少糖原異生、糖異生、酮體生成、脂解作用、蛋白質(zhì)分解和氨基酸產(chǎn)生量。 體外試驗中，包括與胰島素受體部位的結(jié)合以及對生長中的細胞的作用，賴脯胰島素的表現(xiàn)與人胰島素非常相似。研究還表明，賴脯胰島紊與胰島素受體結(jié)合后的解離與人胰島素相同。急性、1個月和12個月毒理學(xué)研究未見明顯毒性。 動物研究中賴脯胰島素不引起生育力損害，無胚胎毒性，也沒有致畸作用。

1.藥理作用 酒石酸羅格列酮為羅格列酮的酒石酸鹽，以下為羅格列酮的作用。 2型糖尿病的主要病理生理學(xué)特征為胰島素抵抗。本品屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥。通過提高靶組織對胰島素的敏感性而有效地控制血糖。本品為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高選擇性、強效激動劑。人體內(nèi)胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中，均存在PPAR受體。本品激活PPAR-γ核受體，可參與葡萄糖生成、轉(zhuǎn)運和利用的胰島素反應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控。此外，PPAR-γ反應(yīng)基因（PPAR-γ-responsive genes）也參與脂肪酸代謝的調(diào)節(jié)。臨床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測結(jié)果表明，該藥可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。本品對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。 本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的動物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠

患者換用另一種類型或品牌的胰島素應(yīng)當(dāng)在嚴(yán)格的醫(yī)療監(jiān)督下進行。胰島素效價、品牌（生產(chǎn)商）、類型（普通、低糖蛋白鋅胰島素NPH、長效胰島素等等）、種系（動物、人、人胰島素類似物）和／或生產(chǎn)方法（重組DNA來源還是動物來源胰島素）的改變可能導(dǎo)致所需劑量的改變。能夠使低血糖早期預(yù)兆表現(xiàn)不同或不明顯的情況包括糖尿病病程長、強化胰島素治療、糖尿病性神經(jīng)病變或者使用β-受體阻滯劑等藥物。從動物來源的胰島素換用人胰島素后出現(xiàn)低血糖反應(yīng)的部分患者報告低血糖的早期預(yù)兆不太明顯或者不同于他們以前所用胰島素出現(xiàn)的低血糖預(yù)兆。未糾正的低血糖反應(yīng)或高血糖反應(yīng)會引起意識喪失、昏迷或死亡。用藥劑量不足或者停藥，特別是對于胰島素依賴的糖尿病患者，可能導(dǎo)致高血糖和糖尿病酮癥酸中毒，這些情況可能會導(dǎo)致死亡。有腎功能損害時對胰島素的需要量可能會減少。肝功能損害的患者由于糖異生能力降低、胰島素分解減少，胰島素的需要量可能會減少，但是，慢性肝損害的患者中，胰島素抵抗增加可能導(dǎo)致胰島素的需要量增加。疾病或情緒紊亂期間胰島素的需要量可能會增加。如果患者的體力活動增加或者其日常飲食發(fā)生改變，可能需要調(diào)整本品的劑量。餐后立即運動可能會增加低血糖的危險性。速效胰島素類似物的藥教學(xué)表現(xiàn)之一是：如果發(fā)生低血糖，注射后發(fā)生低血糖的時間比注射可溶性人胰島素后出現(xiàn)低血糖的時間早。如果40U/mL瓶裝胰島素是您正在使用的產(chǎn)品，那么不要用40U/mL注射器從100U/mL的筆芯中抽取胰島素。對駕駛和機器操作能力的影響由于低血糖患者集中注意力的能力和反應(yīng)能力可能降低。在這些能力特別重要的場合（如，開車或操作機器），這可能會造成危險。應(yīng)當(dāng)告訴患者要采取保護措施，避免開車時出現(xiàn)低血糖，這對于那些很少或沒有察覺低血糖預(yù)兆的患者或經(jīng)常發(fā)生低血糖的患者尤其重要。這些情況下應(yīng)建議不要開車。運動員慎用。

鑒于羅格列酮僅在胰島素存在的條件下才可發(fā)揮作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。 本品與胰島素或其它口服降糖藥合用時，患者有發(fā)生低血糖的危險，必要時可減少合用藥物的劑量。 排卵：本品同其它噻唑烷二酮類藥物一樣，可使伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無排卵型婦女恢復(fù)排卵。隨著胰島素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，則有妊娠的可能。 雖然臨床前研究發(fā)現(xiàn)本品可致激素水平失調(diào)(見致癌性、致突變性和對生育能力的影響章節(jié))，但此改變的臨床意義尚不清楚。一旦出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，則應(yīng)權(quán)衡是否繼續(xù)使用本品。 血液學(xué)：羅格列酮單藥治療或與二甲雙胍合用對照臨床試驗中，可見血紅蛋白和紅細胞壓積下降(個別試驗中，平均血紅蛋白和血球壓積的減少可分別達到1.0g/dl和3.3%)。此改變主要出現(xiàn)于服藥開始的4-8周，而后相對保持恒定。服用羅格列酮患者可見輕度白細胞計數(shù)減少。上述改變可能與血容量增加有關(guān)，無臨床意義(詳見不良反應(yīng) 實驗室異常章節(jié))。 水腫：水腫患者應(yīng)慎用本品。在健康志愿者參加的臨床試驗中，受試者服用羅格列酮8毫克/日，一日一次，連續(xù)服用8周。結(jié)果表明，與安慰劑組相比，給藥組平均血容量增加(1.8m