沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

鹽酸吡格列酮片

本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學(xué)名稱(chēng)：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物?；瘜W(xué)分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無(wú)水游離堿基)鹽酸二甲雙胍?；瘜W(xué)名稱(chēng)：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽?；瘜W(xué)分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

本品主要成份為鹽酸吡格列酮，其化學(xué)名為(±）5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶)乙氧基]苯甲基]-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。

阿斯利康制藥有限公司

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字J20171034

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040631

本品配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類(lèi)患者的血糖控制(參見(jiàn)臨床試驗(yàn))。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

對(duì)于2型糖尿?。ǚ且葝u素依賴(lài)性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善血糖控制。鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿(mǎn)意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用。

推薦劑量本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。本品通常晚餐時(shí)給藥，每日一次，逐漸進(jìn)行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過(guò)1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進(jìn)行專(zhuān)門(mén)分析本品的安全性及有效性的研究。在對(duì)2型糖尿病患者的治療作出改變時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)，因?yàn)樵诟淖冎委煼桨笗r(shí)血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開(kāi)、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無(wú)活性成分會(huì)在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4/5抑制劑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時(shí)，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對(duì)于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見(jiàn)用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強(qiáng)效抑制劑和藥代動(dòng)力學(xué))。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物)或胰島素當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類(lèi)藥物)或胰島素合用時(shí)，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，與磺脲類(lèi)或胰島素合用)。

鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次，服藥與進(jìn)食無(wú)關(guān)。糖尿病治療應(yīng)個(gè)體化。治療反應(yīng)用HbAIC評(píng)價(jià)更理想，與單用FBC相比，它是評(píng)價(jià)長(zhǎng)期血糖控制的更好指標(biāo)。HbAIC反映了過(guò)去2到3個(gè)月的血糖情況。臨床應(yīng)用時(shí)，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長(zhǎng)(3個(gè)月)，以評(píng)價(jià)HbAIC的改變。 1.單藥治療 單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時(shí)，可進(jìn)行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。如對(duì)初始劑量的反應(yīng)不佳，可加量，直至45毫克1次/日。如患者對(duì)單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥。 2.聯(lián)合治療 (1)磺脲：與磺脲類(lèi)藥物合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。當(dāng)開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時(shí)，應(yīng)減少磺脲用量。 (2)二甲雙胍：與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，二甲雙胍劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時(shí)，二甲雙胍無(wú)須降低劑量也不會(huì)引起低血糖。 (3)胰島素：與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮初始劑量可為15毫克或30毫克1次/日。開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療時(shí)，胰島素用量可維持不變。對(duì)于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至100毫克/分升以下時(shí)，可降低胰島素用量10%到25%。進(jìn)一步根據(jù)血糖結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。 3.最大推薦劑量鹽酸吡格列酮?jiǎng)┝坎粦?yīng)超過(guò)45毫克1次/日，因?yàn)槌^(guò)這一劑量的用藥尚未進(jìn)行安慰劑量對(duì)照的臨床研究。劑量超過(guò)30毫克的聯(lián)合用藥也尚未進(jìn)行安慰劑對(duì)照的臨床研究。 4.對(duì)于腎功能不全的病人，劑量無(wú)須調(diào)整(參見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】，特殊人群，腎功能不全)。 如治療開(kāi)始前，患者出現(xiàn)活動(dòng)性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高(ALT超過(guò)正常上限2.5倍)，就不應(yīng)開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，一般，對(duì)肝臟的影響和【藥代動(dòng)力學(xué)】，特殊人群，肝功能不全)。所有病人在開(kāi)始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測(cè)肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測(cè)(參見(jiàn)【注意事項(xiàng)】，一般，對(duì)肝臟的影響)。目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮在18歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。 5.目前尚無(wú)鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類(lèi)藥物合用的數(shù)據(jù)。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對(duì)鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對(duì)本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))

鹽酸吡格列酮禁用于對(duì)此產(chǎn)品或其他任何成分過(guò)敏的病人。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開(kāi)展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦B類(lèi) 目前還沒(méi)有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對(duì)照研究。因?yàn)閯?dòng)物生殖研究并不總能預(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時(shí)才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見(jiàn)胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見(jiàn)輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見(jiàn)母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過(guò)程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性?xún)H可見(jiàn)妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見(jiàn)致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見(jiàn)盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見(jiàn)母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見(jiàn)骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見(jiàn)子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見(jiàn)功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天的劑量時(shí)，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計(jì)算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類(lèi)每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測(cè)量結(jié)果表明存在針對(duì)二甲雙胍的部分胎盤(pán)屏障。 哺乳期婦女 目前還沒(méi)有對(duì)哺乳期動(dòng)物進(jìn)行過(guò)關(guān)于本品的研究。在使用單個(gè)成分所進(jìn)行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會(huì)通過(guò)人母乳分泌。由于很多藥物都通過(guò)人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 老人注意事項(xiàng)： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因?yàn)槎纂p胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測(cè)老年人的腎功能，且隨年齡增長(zhǎng)應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，乳酸性酸中毒,腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。 沙格列汀 6項(xiàng)雙盲、對(duì)照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，共4148例隨機(jī)患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲?！?5歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒(méi)有總體差異。此臨床試驗(yàn)尚未確定老 人和年輕人對(duì)藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長(zhǎng)患者可能對(duì)藥物反應(yīng)更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對(duì)照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無(wú)法衡量老年患者對(duì)藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報(bào)道來(lái)看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因?yàn)槟I功能損害患者使用二甲雙胍時(shí)乳酸性酸中毒風(fēng)險(xiǎn)更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開(kāi)始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細(xì)評(píng)估(參見(jiàn)禁忌、注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估和藥代動(dòng)力學(xué))。

兒童注意事項(xiàng)： 兒童使用鹽酸吡格列酮是否安全、有效尚無(wú)定論。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 妊娠婦女： 妊娠類(lèi)型C。在器官發(fā)生過(guò)程中，大鼠口服80毫克/千克，兔口服160毫克/千克(基于毫克/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的17倍和40倍)，未見(jiàn)吡格列酮存在致畸性。大鼠口服達(dá)30毫克/千克/日以上(基于毫克/米2，約相當(dāng)于10倍人最大推薦口服劑量)時(shí)，可觀(guān)察到過(guò)期產(chǎn)和胚胎毒性(表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降)。在大鼠的后代中，未見(jiàn)功能性或行為毒性。兔口服劑達(dá)160毫克/千克(基于毫克/米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的40倍)時(shí)，可觀(guān)察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服10毫克/千克和以上劑量(基于毫克/米2，約為人最大推薦口服劑量的2倍)時(shí)，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。 在女性方面，尚無(wú)足夠且控制良好的研究，只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的好處超過(guò)潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。 因?yàn)楝F(xiàn)有數(shù)據(jù)強(qiáng)烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡率升高相關(guān)，大部分專(zhuān)家建議，孕期期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。 哺乳期母親： 在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌人乳汁。因?yàn)樵S多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。 老人注意事項(xiàng)： 在安慰劑對(duì)照的鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，約有500病人年齡在65歲以上。鹽酸吡格列酮的有效性和安全性在這病人和年輕病人之間無(wú)顯著差別。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴(lài)性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴(lài)性的方式釋放胰島素，DPP4會(huì)在幾分鐘內(nèi)使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿?，減少小腸吸收葡萄糖，并通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對(duì)胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會(huì)引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會(huì)導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒(méi)有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動(dòng)物中均未見(jiàn)胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時(shí)100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見(jiàn)輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時(shí)可見(jiàn)母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過(guò)程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動(dòng)物對(duì)合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動(dòng)物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對(duì)于有可評(píng)估窩仔的存活母體動(dòng)物，母體毒性?xún)H可見(jiàn)妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據(jù)分別來(lái)自復(fù)方中單一成分各自的研究結(jié)果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗(yàn)、體外人白細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠DNA修復(fù)研究以及大鼠外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開(kāi)始經(jīng)口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計(jì)劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計(jì))約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀(guān)察到沙格列汀對(duì)生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時(shí)胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動(dòng)情周期延長(zhǎng)、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見(jiàn)致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時(shí)可見(jiàn)盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時(shí)可見(jiàn)母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時(shí)可見(jiàn)骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時(shí)可見(jiàn)子代雄性和雌性動(dòng)物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見(jiàn)功能性或行為異常。 致癌性：分別進(jìn)行了小鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗(yàn)劑量下都不會(huì)對(duì)小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進(jìn)行評(píng)價(jià)的最高試驗(yàn)劑量約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的903倍(雄性動(dòng)物)和1210倍(雌性動(dòng)物)。在大鼠中進(jìn)行評(píng)價(jià)的藥物暴露值約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計(jì))的370倍(雄性動(dòng)物)和2300倍(雌性動(dòng)物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見(jiàn)影響，此劑量按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計(jì)算大約相當(dāng)于人類(lèi)所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見(jiàn)良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

本品屬噻唑烷二酮類(lèi)口服抗糖尿病藥，為高選擇性過(guò)氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARγ)的激動(dòng)劑，通過(guò)提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平，其主要作用機(jī)理為激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAPγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見(jiàn)的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會(huì)導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時(shí)，一般可觀(guān)察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報(bào)告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無(wú)乳酸性酸中毒報(bào)告。報(bào)告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測(cè)使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能變化。≥80歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測(cè)定證明腎功能未減退，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因?yàn)楦喂δ軗p害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，應(yīng)避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)注意，患者不要過(guò)量飲酒，因?yàn)榫凭赡軙?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽代謝的影響。此外，在進(jìn)行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時(shí)停用二甲雙胍(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，腎功能評(píng)估, 飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過(guò)低、低血壓，及頑固性心動(dòng)過(guò)緩?；颊呒搬t(yī)生必須意識(shí)到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時(shí)應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測(cè)定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測(cè)定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無(wú)關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過(guò)正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機(jī)制解釋?zhuān)缣悄虿】刂撇患鸦蚍逝帧×疫\(yùn)動(dòng)、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見(jiàn)注意事項(xiàng)，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時(shí)采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來(lái)的，(血液動(dòng)力學(xué)狀況良好的時(shí)候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘)，因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過(guò)這樣的治療通常癥狀會(huì)迅速緩解恢復(fù)。(參見(jiàn)禁忌和注意事項(xiàng)，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報(bào)告。在開(kāi)始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀(guān)察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚怼Ｉ形创_定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會(huì)增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功能評(píng)估二甲雙胍主要通過(guò)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見(jiàn)禁忌)。在開(kāi)始使用本品前以及此后至少每年一次評(píng)估腎功能，并證實(shí)腎功能正常。預(yù)計(jì)會(huì)發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如證實(shí)為腎功能損害，應(yīng)停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對(duì)照試驗(yàn)中，觀(guān)察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無(wú)臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對(duì)維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對(duì)于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進(jìn)行血清維生素B12測(cè)定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對(duì)乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過(guò)量飲酒。外科手術(shù)手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進(jìn)食同時(shí)腎功能評(píng)估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床疾病(尤其是疾病診斷不清)時(shí)，應(yīng)立即對(duì)其評(píng)估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評(píng)估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時(shí)檢測(cè)血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動(dòng)其它適當(dāng)?shù)某C正措施。與磺脲類(lèi)或胰島素合用沙格列汀當(dāng)沙格列汀與磺脲類(lèi)或者胰島素這些已知會(huì)引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時(shí)，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類(lèi)或者胰島素聯(lián)合使用時(shí)的發(fā)生率(參見(jiàn)不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。 因此，與本品合用時(shí)，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(參見(jiàn)用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會(huì)發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運(yùn)動(dòng)量未補(bǔ)充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類(lèi)藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營(yíng)養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對(duì)降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識(shí)別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞?dòng)力學(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽(yáng)離子藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(參見(jiàn)藥物相互作用，陽(yáng)離子藥物)。使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計(jì)劃進(jìn)行這種檢查的患者，在進(jìn)行此操作之前或檢查時(shí)、以及檢查后48小時(shí)，應(yīng)暫時(shí)停用本品。只有在腎功能再評(píng)估結(jié)果證實(shí)腎功能正常時(shí)，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。超敏反應(yīng)在本品上市后使用的過(guò)程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報(bào)告，包括速發(fā)過(guò)敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個(gè)月內(nèi)，有些報(bào)告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評(píng)估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見(jiàn)不良反應(yīng))。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)樯形创_定這類(lèi)患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風(fēng)險(xiǎn)終點(diǎn)事件研究目前尚無(wú)結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本品只有胰島素存在的基礎(chǔ)上增加胰島素的敏感性的作用，因此本品不適用于治療I型糖尿病及其引起的酮癥酸中毒。 1.低血糖：本品與胰島素或其它口服降血糖藥同用時(shí)，有發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)，應(yīng)減少合用藥的用量。 2.排卵：胰島素抗性的絕經(jīng)婦女患者，應(yīng)用本品可能會(huì)恢復(fù)排卵。因胰島素敏感性的增加，如果不采取避孕措施，可能有懷孕的危險(xiǎn)。 3.血液學(xué)：應(yīng)用本品在開(kāi)始治療的412周，可能引起血紅蛋白和血細(xì)胞比容降低2-4%，之后保持相對(duì)穩(wěn)定。此與增加血容量有關(guān)，但無(wú)血液學(xué)臨床意義。 4.水腫：浮腫患者慎用。 5.心臟：應(yīng)用本品，