沙格列汀二甲雙胍緩釋片(Ⅱ)

甘精胰島素注射液

本品為復(fù)方制劑，其組份為沙格列汀和鹽酸二甲雙胍。沙格列汀化學(xué)名稱：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羥基-1-金剛烷基)-1-羰基乙基]-2-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化學(xué)分子式：C18H25N3O2?H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(無水游離堿基)鹽酸二甲雙胍?；瘜W(xué)名稱：1,1-二甲基雙胍鹽酸鹽?；瘜W(xué)分子式：C4H11N5?HCl。分子量：165.63

本品主要成份為甘精胰島素。賦形劑：氯化鋅，M－甲酚，甘油，鹽酸，氫氧化鈉，注射用水。

阿斯利康制藥有限公司

賽諾菲（北京）制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字J20171034

國藥準(zhǔn)字J20140052

本品配合飲食和運(yùn)動治療,適合使用沙格列汀和二甲雙胍治療的2型糖尿病成人患者，以改善此類患者的血糖控制(參見臨床試驗(yàn))。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中進(jìn)行本品的研究。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險(參見注意事項(xiàng)，胰腺炎)。

治療糖尿病

推薦劑量本品的劑量，應(yīng)根據(jù)患者的當(dāng)前治療方案，治療有效性及耐受性進(jìn)行個體化調(diào)整。本品通常晚餐時給藥，每日一次，逐漸進(jìn)行劑量調(diào)整，以減輕二甲雙胍相關(guān)的胃腸道不良反應(yīng)。現(xiàn)有以下劑型：5mg沙格列汀/500mg鹽酸二甲雙胍緩釋片5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片2.5mg沙格列汀/1000mg鹽酸二甲雙胍緩釋片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲雙胍治療的患者，建議本品初始劑量為5mg沙格列汀/500mg二甲雙胍緩釋劑，每日一次，之后逐漸增加劑量，以減少二甲雙胍引起的胃腸道不良反應(yīng)。已使用二甲雙胍治療的患者，本品中二甲雙胍的劑量應(yīng)與正在使用的二甲雙胍劑量相同，或最接近該劑量。將二甲雙胍速釋劑改為二甲雙胍緩釋劑后，應(yīng)密切監(jiān)測患者的血糖控制情況，并應(yīng)作相應(yīng)的劑量調(diào)整。需要2.5mg沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍緩釋劑的患者，使用本品2.5mg/1000mg治療。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲雙胍或需要二甲雙胍劑量超過1000mg的患者，應(yīng)使用單一成分藥物。每日最大建議劑量為5mg沙格列汀及2000mg二甲雙胍緩釋劑。未在既往使用其它抗糖尿病藥物改為本品的患者中進(jìn)行專門分析本品的安全性及有效性的研究。在對2型糖尿病患者的治療作出改變時，應(yīng)謹(jǐn)慎并應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測，因?yàn)樵诟淖冎委煼桨笗r血糖控制可能發(fā)生變化。告知患者本品必須整片吞服、不要壓碎、切開、或咀嚼。少數(shù)情況下，本品的無活性成分會在糞便中以軟質(zhì)、脫水藥塊(與原藥片相像)排泄。強(qiáng)效細(xì)胞色素CYP3A4/5抑制劑與強(qiáng)效CYP3A4/5抑制劑(如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素)合用時，沙格列汀的最大建議劑量為2.5mg/天。對于這些患者，本品的劑量限制為2.5mg/1000mg/天(參見用法用量，推薦劑量、藥物相互作用，CYP3A4/5酶強(qiáng)效抑制劑和藥代動力學(xué))。促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素當(dāng)與促胰島素分泌藥物(如磺脲類藥物)或胰島素合用時，要求使用低劑量的促胰島素分泌藥物或胰島素，以減少低血糖的風(fēng)險(參見注意事項(xiàng)，與磺脲類或胰島素合用)。

本品是胰島素類似物，具有長效作用，應(yīng)在每天傍晚注射1次。OptiSet注射裝置劑量調(diào)整幅度是2IU，最大的單次注射劑量為40IU。甘精胰島素的用藥劑量應(yīng)因人而異。2型糖尿病患者也可將甘精胰島素和口服降糖藥物一起使用。從其他胰島素治療改為甘精胰島素治療從其他中效或長效胰島素的治療方案改為甘精胰島素的治療方案時，可能需改變基礎(chǔ)胰島素的劑量，并調(diào)整其他同時使用的治療糖尿病的藥物（加用的普通胰島素或快速作用胰島素類似物的注射劑量和時間，或口服降糖藥物的劑量）。為了減少夜間和清晨發(fā)生低血糖的危險性，將原來采用每天注射2次NPH胰島素的患者，改為每日注射1次甘精胰島素的治療方案時，在變更治療的第1周，其每天基礎(chǔ)胰島素的用量應(yīng)減少20-30％。在第1周減少基礎(chǔ)胰島素用量期間，有些患者可能需在進(jìn)食時代償性地加用胰島素，此后的治療方案應(yīng)因人而異。因有抗人胰島素抗體而用大劑量胰島素的患者，和其他胰島素類似物一樣，改用甘精胰島素后可能對胰島素反應(yīng)會增加。換用及開始用甘精胰島素的最初幾周，應(yīng)密切監(jiān)測代謝改變。隨著代謝控制的改善以及胰島素敏感性的增加，可能需進(jìn)一步調(diào)整劑量方案。如果患者的體重或生活方式有改變，或出現(xiàn)容易發(fā)生低血糖或高血糖的情況，也需調(diào)整劑量(參見\"注意事項(xiàng)\")。用法：甘精胰島素應(yīng)皮下注射給藥。切勿靜脈注射甘精胰島素。甘精胰島素的長效作用與其在皮下組織內(nèi)注射有關(guān)。如將平常皮下注射的藥物劑量注入靜脈內(nèi)，可發(fā)生嚴(yán)重低血糖。腹部、三角肌或大腿皮下注射后，血清胰島素或葡萄糖水平未見臨床差異。在某一注射區(qū)內(nèi)，每次注射的部位必須輪換。由于經(jīng)驗(yàn)有限，以下患者群使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估：兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者(參見\"注意事項(xiàng)\")。

本品(沙格列汀二甲雙胍緩釋)嚴(yán)禁用于下列患者： ?腎功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率異常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及敗血癥等疾病引起。 ?對鹽酸二甲雙胍有超敏反應(yīng)。 ?急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒。糖尿病酮癥酸中毒應(yīng)使用胰島素治療。 ?對本品或沙格列汀有嚴(yán)重超敏反應(yīng)史(例如速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮膚損害)。(參見注意事項(xiàng)，超敏反應(yīng)和不良反應(yīng)，上市后經(jīng)驗(yàn))

對甘精胰島素或其注射液中任何一種賦形劑過敏者禁用。

兒童注意事項(xiàng)： 尚未在兒童患者(0-18歲)中開展本品的安全性和有效性研究。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦B類 目前還沒有關(guān)于妊娠婦女使用本品或其所含成分的充分對照研究。因?yàn)閯游锷逞芯坎⒉豢偰茴A(yù)示人的結(jié)果，因此和其它抗糖尿病藥物一樣，只有在明確需要時才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 懷孕大鼠給藥后，沙格列汀可通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍高達(dá)600mg/kg/天的劑量時，大鼠和兔中未發(fā)生畸胎。如果按照體表面積計算，則大鼠和兔的藥物劑量分別是人類每日劑量2000mg的2倍和6倍。胎兒藥物濃度的測量結(jié)果表明存在針對二甲雙胍的部分胎盤屏障。 哺乳期婦女 目前還沒有對哺乳期動物進(jìn)行過關(guān)于本品的研究。在使用單個成分所進(jìn)行的研究中，沙格列汀和二甲雙胍都可以經(jīng)哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲雙胍是否會通過人母乳分泌。由于很多藥物都通過人母乳分泌，因此，哺乳期婦女使用時應(yīng)特別謹(jǐn)慎。 老人注意事項(xiàng)： 本品 老年患者更易發(fā)生腎功能減退。因?yàn)槎纂p胍禁用于腎功能損害的患者，所以要密切監(jiān)測老年人的腎功能，且隨年齡增長應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品(參見注意事項(xiàng)，乳酸性酸中毒,腎功能評估和藥代動力學(xué))。 沙格列汀 6項(xiàng)雙盲、對照的沙格列汀安全性和有效性臨床試驗(yàn)中，共4148例隨機(jī)患者參與，其中634(15.3％)例患者年齡≥65周歲，59(1.4％)例年齡≥75周歲。≥65歲患者和年輕患者之間的安全性或有效性沒有總體差異。此臨床試驗(yàn)尚未確定老 人和年輕人對藥物反應(yīng)的差異，因此不能排除一些更年長患者可能對藥物反應(yīng)更靈敏的可能。 鹽酸二甲雙胍 二甲雙胍對照臨床研究未包含有足夠數(shù)量的老年患者，因此無法衡量老年患者對藥物的反應(yīng)是否與年輕患者不同，盡管從其他已經(jīng)取得的臨床報道來看尚未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間具有反應(yīng)性差異。已知二甲雙胍主要由腎臟排泄。 因?yàn)槟I功能損害患者使用二甲雙胍時乳酸性酸中毒風(fēng)險更高，所以本品僅用于腎功能正常的患者。由于高齡患者可能出現(xiàn)腎功能減退，所以二甲雙胍的開始劑量及維持劑量都應(yīng)保守。任何劑量調(diào)整都應(yīng)基于腎功能仔細(xì)評估(參見禁忌、注意事項(xiàng)，腎功能評估和藥代動力學(xué))。

兒童注意事項(xiàng)： 由于經(jīng)驗(yàn)有限，兒童患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 至今尚未得到有關(guān)妊娠期間使用甘精胰島素的確切流行病學(xué)資料。動物研究未見甘精胰島素對妊娠、胚胎和胎兒發(fā)育、分娩或產(chǎn)后發(fā)育有直接的損害作用。 妊娠前原有糖尿病或妊娠糖尿病患者在整個妊娠期間維持良好代謝控制是至關(guān)重要的。對胰島素的需要量，前3個月可能減少，而第二和第三個3個月通常是增加的。分娩后對胰島素的需要量快速減少（有增加低血糖發(fā)作的危險）。必需仔細(xì)監(jiān)測葡萄糖的控制情況。 哺乳婦女可能需要調(diào)整胰島素劑量和飲食。 老人注意事項(xiàng)： 老年人由于進(jìn)行性腎功能衰退，對胰島素的需要量可能逐漸減少。

藥理作用 本品為沙格列汀和二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)競爭性抑制劑，它可以降低腸促胰島激素的失活速率，使其在血液中的濃度增高，從而以葡萄糖依賴性的方式減少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖濃度。餐后，從小腸釋放到血液中的腸促胰島激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素肽(GIP)濃度升高，這些激素可促進(jìn)胰腺β細(xì)胞以葡萄糖依賴性的方式釋放胰島素，DPP4會在幾分鐘內(nèi)使其作用失活。GLP-1還可抑制胰腺α細(xì)胞分泌胰高血糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。 2型糖尿病患者的GLP-1濃度下降，但GLP-1的腸促胰島效應(yīng)仍存在。 二甲雙胍 二甲雙胍為改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的抗高血糖藥，不僅降低基礎(chǔ)血糖，也降低餐后血糖?？梢种聘翁窃漠惿瑴p少小腸吸收葡萄糖，并通過增加外周組織對葡萄糖的攝取和利用，改善外周組織對胰島素的敏感性。二甲雙胍除特殊情況外，一般不會引起2型糖尿病患者和正常人發(fā)生低血糖，也不會導(dǎo)致高胰島素血癥。二甲雙胍治療雖可降低空腹胰島素水平和全天胰島素反應(yīng)，但通常胰島素分泌沒有變化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠與兔器官形成期合并給予沙格列汀和二甲雙胍，兩種動物中均未見胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的劑量達(dá)到系統(tǒng)暴露量(AUC)為最大推薦人用劑量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲雙胍2000mg)時100倍和10倍，妊娠兔中劑量達(dá)到AUC為MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可見輕微發(fā)育毒性，肋骨波形發(fā)生率增加，同時可見母體毒性，表現(xiàn)為試驗(yàn)過程中體重降低11％～17％和攝食量降低。 兔中有12/30只母體動物對合并給藥耐受性較差，導(dǎo)致動物死亡、瀕死或流產(chǎn)。但是對于有可評估窩仔的存活母體動物，母體毒性僅可見妊娠第21-29天體重輕微降低，伴隨的發(fā)育毒性為胎仔體重降低7％以及胎仔舌骨骨化延遲下列數(shù)據(jù)分別來自復(fù)方中單一成分各自的研究結(jié)果。 沙格列汀 遺傳毒性：沙格列汀Ames試驗(yàn)、體外人白細(xì)胞細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)、大鼠微核試驗(yàn)、大鼠DNA修復(fù)研究以及大鼠外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。 沙格列汀主要代謝物(BMS-510849)Ames細(xì)菌試驗(yàn)結(jié)果陰性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠從交配前開始經(jīng)口給予沙格列汀2周，交配期也持續(xù)給沙格列汀直到按計劃處死，總共約為4周。雌性大鼠自交配前至懷孕第7天，經(jīng)口給予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC計)約為MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)劑量，未觀察到沙格列汀對生殖的不良影響。在引起母體毒性更高劑量(約為MRHD的2069倍和6138倍)時胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍劑量下，大鼠的動情周期延長、生殖力降低、黃體數(shù)和植入減少。 妊娠大鼠和兔器官形成期給予沙格列汀未見致畸性。兔在劑量為240mg/kg(分別約為MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的1503倍和66倍)時可見盆骨骨化不全；在暴露量達(dá)到MRHD沙格列汀及其活性代謝產(chǎn)物暴露量的7986和328倍時可見母體毒性和胎仔體重降低。在母體毒性劑量200mg/kg(約為MRHD的1432倍和992倍)時可見骨骼變異。 大鼠妊娠第6-20天給予沙格列汀，在母體毒性劑量時可見子代雄性和雌性動物體重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代謝產(chǎn)物暴露量的1629倍和53倍)。 各劑量組子代大鼠未見功能性或行為異常。 致癌性：分別進(jìn)行了小鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀50、250和600mg/kg兩年的致癌性研究，大鼠每日經(jīng)口給予沙格列汀25、75、150和300mg/kg兩年的致癌性研究，沙格列汀在最高試驗(yàn)劑量下都不會對小鼠或大鼠引起腫瘤。在小鼠中進(jìn)行評價的最高試驗(yàn)劑量約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的903倍(雄性動物)和1210倍(雌性動物)。在大鼠中進(jìn)行評價的藥物暴露值約相當(dāng)于MRHD水平上人暴露值(以AUC計)的370倍(雄性動物)和2300倍(雌性動物)。 二甲雙胍 遺傳毒性：二甲雙胍Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變試驗(yàn)、人淋巴細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)和小鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)均呈陰性。 生殖毒性：給予二甲雙胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未見影響，此劑量按體表面積計算大約相當(dāng)于人類推薦每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠給予二甲雙胍900mg/kg/日104周，小鼠給予二甲雙胍1500mg/kg/日91周，按體表面積計算大約相當(dāng)于人類所推薦的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未見腫瘤發(fā)生率增加，900mg/kg/日劑量下雌性大鼠可見良性泌尿系小息肉發(fā)生率增加。

藥物治療分類：治療糖尿病藥。長效胰島素及其類似物。ATC代號：A10AE。 甘精胰島素是一種在中性pH液中溶解度低的人胰島素類似物。在本品酸性pH（pH=4）注射液中，完全溶解。注入皮下組織后，因酸性溶液被中和而形成的微細(xì)沉積物可持續(xù)釋放少量甘精胰島素，從而產(chǎn)生可預(yù)見的、有長效作用的、平穩(wěn)、無峰值的血藥濃度/時間特性。 胰島素受體結(jié)合：在胰島素與其受體結(jié)合的動力學(xué)方面，甘精胰島素同人胰島素極為相似。因此可以認(rèn)為它與經(jīng)由胰島素受體而介導(dǎo)胰島素的作用相同。 胰島素，包括甘精胰島素，其主要作用是調(diào)節(jié)糖代謝。胰島素及其類似物是通過促進(jìn)骨骼肌和脂肪等周圍組織攝取葡萄糖、抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生而降低血糖的。胰島素抑制脂肪細(xì)胞內(nèi)的脂解、抑制蛋白水解和促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。 臨床藥理學(xué)的研究表明，靜脈注射等劑量的甘精胰島素和人胰島素，其效價是相同的。像所有的胰島素一樣，甘精胰島素的作用時程可能受體力活動及其他因素的影響。 對健康人及1型糖尿病患者的正常血糖鉗夾研究表明。皮下注射甘精胰島素的起效時間比中性低精蛋白鋅人胰島素（NPH）慢，但甘精胰島素的作用特性為平穩(wěn)、無峰值、作用時間長。 甘精胰島素作用時間較長與其吸收率較慢有直接關(guān)系，這支持每天1次的給藥方案。胰島素以及像甘精胰島素等胰島素類似物的作用時程，在不同個體及同一個體內(nèi)可能差別很大。 對健康志愿者及1型糖尿病患者的臨床研究結(jié)果表明，靜脈注射甘精胰島素或人胰島素，其低血糖的癥狀或?qū)拐{(diào)節(jié)激素的反應(yīng)類似。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一種罕見的、嚴(yán)重的代謝性并發(fā)癥，可由本品治療期間二甲雙胍蓄積引發(fā)。如果發(fā)生乳酸性酸中毒，約50％的病例會導(dǎo)致死亡結(jié)果。乳酸性酸中毒還可與一些病理生理情況伴隨發(fā)生，包括糖尿病，或明顯的組織灌注不足和低氧血癥。乳酸性酸中毒的特點(diǎn)是血乳酸鹽濃度升高(5 mmol/L)、血pH降低、電解質(zhì)紊亂伴陰離子間隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。當(dāng)涉及二甲雙胍致乳酸性酸中毒時，一般可觀察到二甲雙胍血濃度5μg/mL。使用鹽酸二甲雙胍治療的患者乳酸性酸中毒的報告率很低(約0.03例/1000患者-年、死亡率約0.015例/1000患者年)。臨床研究中，二甲雙胍的暴露量為20,000患者年以上，無乳酸性酸中毒報告。報告的病例主要發(fā)生在明顯腎功能不全的糖尿病患者，包括原發(fā)的腎臟疾病及腎臟灌注不足，通常是在多種并發(fā)醫(yī)療/手術(shù)事件及多種合并用藥的情況下發(fā)生。需要藥物治療的充血性心力衰竭患者，尤其是不穩(wěn)定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血癥的患者，發(fā)生乳酸性酸中毒的風(fēng)險升高。乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能不全的程度及患者年齡的升高而升高。因此，定期監(jiān)測使用二甲雙胍患者的腎功能、使用二甲雙胍最小有效劑量，可明顯降低乳酸性酸中毒的風(fēng)險。特別是老年患者，應(yīng)密切監(jiān)測腎功能變化?！?0歲的患者不應(yīng)使用二甲雙胍治療，除非肌酐清除率測定證明腎功能未減退，因?yàn)檫@些患者更易發(fā)生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血癥、脫水、或敗血癥等相關(guān)疾病存在的情況下，應(yīng)立即停止二甲雙胍的使用。因?yàn)楦喂δ軗p害可明顯降低乳酸清除能力，所以有肝臟疾病的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)的患者，應(yīng)避免使 用二甲雙胍。在使用二甲雙胍時應(yīng)注意，患者不要過量飲酒，因?yàn)榫凭赡軙鰪?qiáng)鹽酸二甲雙胍對乳酸鹽代謝的影響。此外，在進(jìn)行靜脈給予放射性造影劑檢查以及手術(shù)之前，應(yīng)暫時停用二甲雙胍(參見注意事項(xiàng)，腎功能評估, 飲酒,外科手術(shù),使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查)。乳酸性酸中毒的發(fā)生往往是隱匿的，僅伴有一些非特異性癥狀，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特異性腹部不適。更顯著的酸中毒伴有體溫過低、低血壓，及頑固性心動過緩?；颊呒搬t(yī)生必須意識到這些癥狀的重要性。當(dāng)出現(xiàn)這些癥狀時應(yīng)當(dāng)建議患者立即就醫(yī)(參見注意事項(xiàng)，缺氧狀態(tài))。停用二甲雙胍，直至病情明確。測定血清電解質(zhì)、酮體、血糖，如有需要，血pH、乳酸鹽水平、甚至血二甲雙胍濃度的測定也是有幫助的。胃腸道癥狀在二甲雙胍治療初始階段是很正常的，如果患者穩(wěn)定服用某一劑量的二甲雙胍后再出現(xiàn)胃腸道癥狀，通常與藥物無關(guān)。后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒或其它嚴(yán)重疾病所致。使用二甲雙胍的患者，空腹靜脈血漿乳酸鹽水平超過正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即將發(fā)生乳酸性酸中毒，可能有其它機(jī)制解釋，如糖尿病控制不佳或肥胖、劇烈運(yùn)動、或樣本處理的技術(shù)緣故(參見注意事項(xiàng)，既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化)。伴有代謝性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮癥酸中毒的證據(jù)(酮尿或酮血癥)則都應(yīng)疑診乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一種急癥，必須住院治療。使用二甲雙胍發(fā)生乳酸性酸中毒的患者，應(yīng)立即停藥，及時采取支持治療。由于鹽酸二甲雙胍是可以被透析出來的，(血液動力學(xué)狀況良好的時候清除速度可以達(dá)到170毫升/分鐘)，因此建議立即進(jìn)行透析治療糾正酸中毒、排除蓄積的二甲雙胍。經(jīng)過這樣的治療通常癥狀會迅速緩解恢復(fù)。(參見禁忌和注意事項(xiàng)，飲酒,外科手術(shù),影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥,使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查,缺氧狀態(tài))。胰腺炎有患者使用沙格列汀出現(xiàn)急性胰腺炎的上市后報告。在開始本品治療后，應(yīng)謹(jǐn)慎地觀察患者是否有胰腺炎的癥狀和體征。如果疑有胰腺炎，應(yīng)立即停用本品，并且進(jìn)行恰當(dāng)?shù)奶幚?。尚未確定有胰腺炎病史的患者使用本品是否會增加胰腺炎發(fā)生的風(fēng)險。腎功能評估二甲雙胍主要通過腎臟排泄，二甲雙胍蓄積及乳酸性酸中毒的風(fēng)險隨腎功能損害程度的加重而升高。因此，本品禁用于腎功能不全的患者(參見禁忌)。在開始使用本品前以及此后至少每年一次評估腎功能，并證實(shí)腎功能正常。預(yù)計會發(fā)生腎功能損害的患者(如老年人)，應(yīng)增加腎功能評估的頻率，如證實(shí)為腎功能損害，應(yīng)停用本品。肝功能受損收到一些乳酸性酸中毒病例與肝功能不全患者使用二甲雙胍有關(guān)。因此，不推薦用于肝功能不全患者。維生素B12濃度在為期29周的二甲雙胍臨床對照試驗(yàn)中，觀察到約7％的患者既往血清維生素B12濃度正常，其血清濃度降至正常水平以下，但無臨床表現(xiàn)。此種降低可能是由于干擾了B12內(nèi)因子復(fù)合物對維生素B12的吸收，維生素水平B12的降低很少伴發(fā)貧血。停用二甲雙胍或補(bǔ)充維生素B12后能迅速恢復(fù)。建議使用本品的患者每年測定一次血液學(xué)參數(shù)，若出現(xiàn)任何明顯異常，應(yīng)適當(dāng)?shù)貦z查并處理(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。某些患者(維生素B12或鈣攝入或吸收不足的患者)似乎易出現(xiàn)維生素B12水平低于正常的情況。對于這些患者，每隔2至3年常規(guī)進(jìn)行血清維生素B12測定是有益的。飲酒已知酒精能夠影響二甲雙胍對乳酸代謝的作用。因此應(yīng)當(dāng)警告接受本品治療的患者避免過量飲酒。外科手術(shù)手術(shù)時應(yīng)暫時停用本品(不限制飲食飲水的小手術(shù)除外)，直至患者恢復(fù)進(jìn)食同時腎功能評估正常為止。既往2型糖尿病控制患者臨床表現(xiàn)的變化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，發(fā)生實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床疾病(尤其是疾病診斷不清)時，應(yīng)立即對其評估，以確定是否存在酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒的證據(jù)。評估應(yīng)包括血電解質(zhì)和酮體、血糖，如有必要同時檢測血pH、乳酸鹽、丙酮酸鹽、和二甲雙胍濃度。如果發(fā)生任何一種形式的酸中毒，應(yīng)立即停用本品，并啟動其它適當(dāng)?shù)某C正措施。與磺脲類或胰島素合用沙格列汀當(dāng)沙格列汀與磺脲類或者胰島素這些已知會引起低血糖的藥物聯(lián)合使用時，確診低血糖的發(fā)生率升高，并高于安慰劑與磺脲類或者胰島素聯(lián)合使用時的發(fā)生率(參見不良反應(yīng)，臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn))。 因此，與本品合用時，需減少胰島素促泌劑或胰島素的劑量，以降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險(參見用法用量，促胰島素分泌藥物(如磺酰脲類藥物)或胰島素)。鹽酸二甲雙胍在通常情況下，單用二甲雙胍的患者不會發(fā)生低血糖。但是當(dāng)熱量攝入不足、大運(yùn)動量未補(bǔ)充熱量、合并使用其它降糖藥物(如磺酰脲類藥物和胰島素)或飲酒等情況下可發(fā)生低血糖。老年人、體質(zhì)虛弱、或營養(yǎng)不良、以及腎上腺/垂體功能不全、或酒精中毒患者對降糖作用特別敏感。老年人以及正在使用β-腎上腺素能受體阻滯劑的患者，低血糖可能難以識別。影響腎功能或二甲雙胍分布的合并用藥可能影響腎功能或?qū)е卵簞恿W(xué)明顯變化或可能干擾二甲雙胍分布的合并用藥，如經(jīng)腎小管分泌清除的陽離子藥物，應(yīng)謹(jǐn)慎使用(參見藥物相互作用，陽離子藥物)。使用血管內(nèi)碘造影劑進(jìn)行放射學(xué)檢查血管內(nèi)使用碘造影劑檢查可能導(dǎo)致腎功能的急性改變，使正在使用二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒。因此，計劃進(jìn)行這種檢查的患者，在進(jìn)行此操作之前或檢查時、以及檢查后48小時，應(yīng)暫時停用本品。只有在腎功能再評估結(jié)果證實(shí)腎功能正常時，才可再次使用。缺氧狀態(tài)心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血癥為特征的情況可伴發(fā)乳酸性酸中毒，也可引起腎前性氮質(zhì)血癥。接受本品治療的患者出現(xiàn)上述情況應(yīng)立即停藥。超敏反應(yīng)在本品上市后使用的過程中已有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)報告，包括速發(fā)過敏反應(yīng)、血管性水腫以及剝脫性皮膚損害。這些反應(yīng)出現(xiàn)在本品治療后的最初3個月內(nèi)，有些報告發(fā)生在首劑給藥后。如疑有嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，則停止使用本品，評估是否還存在其他可能的原因，并改用別的糖尿病治療方案(參見不良反應(yīng))。在使用別的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制劑出現(xiàn)血管性水腫的患者中使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。因?yàn)樯形创_定這類患者使用本品是否易發(fā)生血管性水腫。大血管風(fēng)險終點(diǎn)事件研究目前尚無結(jié)論性的臨床研究證明本品或其他任何糖尿病治療藥物可降低大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。

有患者報告，偶爾將甘精胰島素與其他胰島素，尤其是短效胰島素混淆了。為了避免甘精胰島素與其他胰島素可能發(fā)生的上述使用錯誤，患者應(yīng)注意在每次注射前都仔細(xì)核對該胰島素的標(biāo)簽。 糖尿病酮癥酸中毒的治療，不能選用甘精胰島素，推薦靜脈注射常規(guī)胰島素。 由于經(jīng)驗(yàn)有限，兒童、肝功能損害或腎功能中、重度損害的患者使用甘精胰島素的安全性和有效性尚待評估(參見[用法用量])。 腎功能損害患者由于胰島素的代謝減慢，對胰島素的需要量可能減少。老年人及進(jìn)行性腎功能衰退患者，對胰島素的需要量可能逐漸減少。 嚴(yán)重肝損害患者由于葡萄糖異生能力降低及胰島素代謝降低，對胰島素的需要量可能減少。 對血糖控制不好，或有高血糖癥或低血糖發(fā)作傾向的患者，在考慮調(diào)整劑量之前，應(yīng)全面回顧患者是否按預(yù)期的方案治療、注射部位、正確的注射技術(shù)以及所有其他的相關(guān)因素。 低血糖反應(yīng) 低血糖的發(fā)生時間取決于所用胰島素的作用特性，因此可能隨著治療方案的改變而改變。由于甘精胰島素持續(xù)提供基礎(chǔ)胰島素，可以預(yù)料，夜間低血糖較少見，而清晨低血糖較之常見。在低血糖有特殊臨床意義的患者中，應(yīng)特別加以注意并加強(qiáng)血糖監(jiān)測，如冠狀動脈和腦血管明顯狹窄的患者 (低血糖的心腦并發(fā)癥的危險)以及增殖性視網(wǎng)膜病變特別是尚未經(jīng)光凝固法治療的患者(發(fā)生低血糖后有暫時性黑矇的危險)。 患者應(yīng)被告知在什么情況下低血糖的警告癥狀會不明顯。低血糖的警告癥狀可能改變、不明顯或不出現(xiàn)的患者如下：血糖控制明顯改善的患者 低血糖緩慢發(fā)生的患者老年患者從動物胰島素轉(zhuǎn)用人胰島素自主神經(jīng)病變的患者糖尿病病程長的患者精神病患者同時用某些其他藥物治療的患者 (參見[藥物相互作用])。上述患者可能在不知不覺中發(fā)生嚴(yán)重的低血糖甚至喪失意識。皮下注射甘精胰島素的長效作用可能延緩低血糖的恢復(fù)。 如果發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白水平正?；蚪档停瑧?yīng)該考慮到低血糖復(fù)發(fā)以及低血糖發(fā)作但未覺察(特別是夜間發(fā)作)的可能性。 患者堅持用藥劑量和飲食療法、正確使用胰島素以及了解低血糖的先兆癥狀是減少低血糖危險性所必須的。如下的因素使低血糖更易于發(fā)生，必須特別密切監(jiān)測并在必要時調(diào)整胰島素注射劑量： 改變注射區(qū)提高對胰島素的敏感性(例如去除應(yīng)激因素)異常的、增加或延長體力活動并發(fā)癥(如嘔吐、腹瀉)進(jìn)食不當(dāng)錯過進(jìn)餐飲酒 某些失代償性的內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺功能減退癥、垂體前葉或腎上腺皮質(zhì)功能減退)同時使用某些其他藥品并發(fā)癥 有并發(fā)癥時應(yīng)加強(qiáng)代謝監(jiān)測。許患者需檢測尿酮體，并常常需調(diào)整胰島素的劑量，常需增加島素用量。1型糖尿病患者，即使只能吃少量或不能吃食物、或在嘔吐時，也必須堅持至少吃少量碳水化合物，切勿全部停用胰島素。 對駕車和操作機(jī)械能力的影響 由于低血糖或高血糖或由此而造的視力障礙可導(dǎo)致注意力和反應(yīng)能力可能降低。在駕車或操機(jī)械等特別需要有高度的注意力和反應(yīng)能力時，可能出現(xiàn)危險。 應(yīng)該告知患者在駕車時要特別注避免發(fā)生低血糖。尤其是對低血糖警告癥狀覺察力降低或不覺察以及低血糖發(fā)作頻繁的患者，更要加倍小心。有上述問的患者，應(yīng)該慎重考慮駕車或操作機(jī)械是否可取。 運(yùn)動員慎用。