醋酸潑尼松龍片

注射用卡瑞利珠單抗

本品主要成分及其化學名：本品主要成分為醋酸潑尼松龍。其化學名為：11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯。其結構式為：分子式：C23H30O6分子量：402.49。

活性成份：卡瑞利珠單抗（人源化抗PD-1單克隆抗體）。輔料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氫氧化鈉和注射用水。

上海信誼藥廠有限公司

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

國藥準字H31020771

國藥準字S20190027

用于過敏性與自身免疫性炎癥疾病，膠原性疾病。如風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴重支氣管哮喘、腎病綜合癥、血小板減少性紫癜、粒細胞減少癥、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質功能不足癥、剝脫性皮炎、無皰瘡神經(jīng)性皮炎、類濕疹等。

1.本品用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。2.本品用于既往接受過索拉非尼治療和/或含奧沙利鉑系統(tǒng)化療的晚期肝細胞癌患者的治療。本適應癥是基于一項II期臨床試驗的客觀緩解率和總生存期結果給予的附條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實卡瑞利珠單抗治療相對于標準治療的顯著臨床獲益。3.本品聯(lián)合培美曲塞和卡鉑適用于表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性的、不可手術切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。4.本品用于既往接受過一線化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性食管鱗癌患者的治療。

口服用于治療過敏性、自身免疫性炎癥性疾病，成人開始一日15-40mg（根據(jù)病情），需要時可用到60mg或一日05-1mg/kg,發(fā)熱患者分3次服用，體溫正常者每日晨起一次頓服。病情穩(wěn)定后逐漸減量，維持量5-10mg，視病情而定。小兒開始用量一日1mg/kg。

本品須在有腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下用藥。推薦劑量??經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、食管鱗癌：200mg/次，靜脈注射每2周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期肝細胞癌：3mg/kg，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。??晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌：200mg/次，靜脈注射每3周1次，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。當卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療給藥時，應首先給予卡瑞利珠單抗靜脈滴注，間隔至少30分鐘后再給予化療。另請參見化療藥物給藥的處方信息。有可能觀察到非典型反應（例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的小病灶，隨后腫瘤縮?。Ｈ绻颊吲R床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使影像學有疾病進展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全適用于非肝細胞癌患者：輕度肝功能不全患者無需進行劑量調(diào)整，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用，沒有對重度肝功能異?；颊哌M行本品的相關研究。適用于肝細胞癌患者：輕度、中度肝功能不全患者無需調(diào)整劑量，沒有對重度肝功能異?；颊哌M行本品的相關研究。腎功能不全目前本品尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。兒童人群本品在18歲以下兒童和青少年人群中應用的安全性和有效性尚不明確。老年人群本品目前在＞65歲的老年患者中應用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。給藥方法本品應由專業(yè)衛(wèi)生人員進行給藥操作，采用無菌技術進行復溶和稀釋。輸注宜在30-60分鐘內(nèi)完成。本品不得采用靜脈內(nèi)推注或快速靜脈注射給藥。使用、處理與處置的特別說明:本品不含防腐劑，配制時應注意采用無菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠單抗應采用5mL滅菌注射用水復溶，復溶時應避免直接將滅菌注射用水滴撒于藥粉表面，而應將其沿瓶壁緩慢加入，并緩慢渦旋使其溶解，靜置至泡沫消退，切勿劇烈震蕩西林瓶。復溶后藥液應為無色或微黃色液體。如觀察到可見顆粒，應丟棄藥瓶。抽取5mL復溶后藥液轉移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化鈉注射液（0.9%）的輸液袋中，并經(jīng)由內(nèi)置或外加一個無菌、無熱原、低蛋白結合的0.2μm過濾器的輸液管進行靜脈輸注。本品從冰箱取出后應立即復溶和稀釋。稀釋后藥液在室溫條件下，貯存不超過6小時（包含輸注時間）；在冷藏（2-8℃）條件下，貯存不超過24小時。如稀釋后藥液在冷藏條件下貯存，使用前應恢復至室溫。本品不得由同一輸液器與其他藥物同時給藥。本品僅供一次性使用，單次使用后剩余的藥物必須丟棄。

對本品及甾體激素類藥物過敏者禁用，以下疾病患者一般不宜使用，特殊情況下應權衡利弊使用，注意病情惡化的可能：嚴重的精神?。ㄟ^去或現(xiàn)在）和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合手術，骨折，創(chuàng)傷修復期，角膜潰瘍，腎上腺皮質機能亢進癥，高血壓，糖尿病，孕婦，抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染、較重的骨質疏松癥等。

對本說明書【成份】項下的活性成份和輔料過敏反應的患者禁用。

兒童注意事項： 小兒如長期使用腎上腺皮質激素，須十分慎重。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.妊娠期用藥：糖皮質激素可通過胎盤。動物實驗研究證實孕期給藥可增加胚胎腭裂，胎盤功能不全、自發(fā)性流產(chǎn)和子宮內(nèi)生長發(fā)育遲緩的發(fā)生率。人類使用藥理劑量的糖皮質激素可增加胎盤功能不全、新生兒體重減少或死胎的發(fā)生率。2.哺乳期用藥：由于糖皮質激素可由乳汁中排泄，對嬰兒造成不良影響，如生長受抑制、腎上腺皮質功能抑制等。孕婦及哺乳期婦女在權衡利弊情況下，盡可能避免使用。 老人注意事項： 老年患者用糖皮質激素易發(fā)生高血壓、糖尿病。老年患者尤其是更年期后的女性應用糖皮質激素易加重骨質疏松。

兒童注意事項： 尚未確立卡瑞利珠單抗在18歲以下兒童和青少年中的安全性與療效。 妊娠與哺乳期注意事項： 妊娠期尚無妊娠女性使用本品的數(shù)據(jù)。動物研究已顯示PD-1阻斷性抗體具有胚胎胎兒毒性（參見【藥理毒理】）。已知IgG可通過胎盤屏障，作為一種IgG4，本品可能會從母體擴散至發(fā)育中的胎兒。除非臨床獲益大于風險，不建議在妊娠期間使用本品治療。哺乳期目前尚不清楚本品是否會經(jīng)人乳分泌，以及本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒及母乳產(chǎn)量的影響。由于人IgG會分泌到母乳中，本品對母乳喂養(yǎng)的嬰幼兒可能存在潛在的風險，故建議哺乳期婦女在接受本品治療期間及末次給藥后至少2個月內(nèi)停止哺乳。避孕育齡女性在接受本品治療期間，以及最后一次用藥后2個月內(nèi)釆取有效避孕措施。生育力尚未進行卡瑞利珠單抗對兩性生育力的研究，故本品對男性和女性生育力的影響不詳。 老人注意事項： 本品目前臨床試驗中＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠單抗單藥治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的13.2%0老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發(fā)生率分別為94.6%和94.0%,其中3級及以上的藥物不良反應發(fā)生率分別為29.9%和29.4%,導致暫停給藥的不良反應發(fā)生率分別為11.6%和15.4%,導致永久停藥的不良反應為4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉗治療的患者中，＞65歲老年患者占所有患者數(shù)的16.1%。老年患者與非老年患者所有級別的藥物不良反應發(fā)生率分別為100.0%和99.4%，其中3級及以上的藥物不良反應發(fā)生率分別為81.8%和66.3%，導致暫停給藥的不良反應發(fā)生率分別為42.4%和37.2%，導致永久停藥的不良反應為15.2%和13.4%。臨床研究中沒有對老年患者進行特殊劑量調(diào)整。由于目前臨床試驗中老年患者人數(shù)有限，建議老年患者應在醫(yī)生指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。

本品為腎上腺皮質激素類藥物。具有抗炎、抗過敏和抑制免疫等多種藥理作用。 1抗炎作用：糖皮質激素減輕和防止組織對炎癥的反應，從而減輕炎癥的表現(xiàn)。 2免疫抑制作用：防止或抑制細胞中介的免疫反應，延遲性的過敏反應，并減輕原發(fā)免疫反應的擴展。 3抗毒、抗休克作用：糖皮質激素能對抗細菌內(nèi)毒素對機體的刺激反應，減輕細胞損傷，發(fā)揮保護機體的作用。

藥理作用T細胞表達的PD-1受體與其配體PD-L1和PD-L2結合，可以抑制T細胞增殖和細胞因子生成。部分腫瘤細胞的PD-1配體上調(diào)，通過這個通路信號傳導可抑制激活的T細胞對腫瘤的免疫監(jiān)視。注射用卡瑞利珠單抗是一種人類免疫球蛋白G4(IgG4)單克隆抗體(HuMAb),可與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。在同源小鼠腫瘤模型中，阻斷PD-1活性可抑制腫瘤生長?？ㄈ鹄閱慰乖谂R床研究中可見皮膚毛細血管增生，但機制尚不清楚。非臨床研究顯示，卡瑞利珠單抗與人VEGFR2雖然具有弱結合，KD為714nM；卡瑞利珠單抗與藥理作用靶點人PD-1結合的KD為3.31nM。毒性研究遺傳毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗遺傳毒性研究。生殖毒性：尚未開展卡瑞利珠單抗生殖毒性研究。食蟹猴1個月和3個月重復給藥毒性試驗中，卡瑞利珠單抗對雄性和雌性生殖器官未見明顯影響，但研究中的大部分動物尚未性成熟。通過保持母體對胎仔的免疫耐受來維持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻斷妊娠嚙齒類動物模型的PD-L1信號通路可破壞母體對胎仔的耐受性，導致胎仔丟失增加。妊娠期間給予卡瑞利珠單抗有潛在的風險，包括流產(chǎn)或死胎的比例増加?；诳ㄈ鹄閱慰沟淖饔脵C制，胎仔暴露于卡瑞利珠單抗可增加發(fā)生免疫介導紊亂或改變正常免疫應答的風險。致癌性：尚未開展卡瑞利珠單抗致癌性研究。其他毒性：文獻資料顯示，在動物模型中，抑制PD-1信號通路可增加一些感染的嚴重程度和增強炎癥反應。與野生型小鼠相比，感染結核分枝桿菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明顯降低，這與PD-I基因敲除小鼠體內(nèi)細菌增殖和炎癥反應增加有關。PD-1基因敲除小鼠感染腦膜炎病毒后存活率同樣降低。

1.誘發(fā)感染：在激素作用下，原來已被控制的感染可活動起來，最常見者為結核感染復發(fā)。在某些感染時應用激素可減輕組織的破壞、減少滲出、減輕感染中毒癥狀，但必須同時用有效的抗生素治療、密切觀察病情變化，在短期用藥后，即應迅速減量、停藥。 2.對診斷的干擾： （1）糖皮質激素可使血糖、血膽固醇和血脂肪酸、血鈉水平升高、使血鈣、血鉀下降。 （2）對外周血象的影響為淋巴細胞、真核細胞及嗜酸、嗜堿細胞數(shù)下降，多核白細胞和血小板增加，后者也可下降。 （3）長期大劑量服用糖皮質激素可使皮膚試驗結果呈假陰性，如結核菌素試驗、

1. 應在專業(yè)醫(yī)生指導下使用；2. 過敏體質者慎用；3. 孕婦及哺乳期婦女慎用；4. 定期監(jiān)測肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴重不良反應應立即停藥并就醫(yī)。