氟尿嘧啶注射液

替吉奧膠囊

本品化學(xué)名稱為：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

本品為復(fù)方制劑，每粒膠囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。

通化茂祥制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H22023469

H20100229

本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。

不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。

氟尿嘧啶作靜脈注射或靜脈滴注所用劑量相差甚大。單藥靜脈注射劑量一般為按體重一日10～20mg/kg,連用5～10日，每療程5～7克（甚至10克）。若為靜脈滴注，通常按體表面積一日300～500mg/m2，連用3～5天，每次靜脈滴注時間不得少于6～8小時；靜脈滴注時可用輸液泵連續(xù)給藥維持24小時。用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，多采用動脈插管注藥。腹腔內(nèi)注射按體表面積一次500～600mg/m2。每周1次，2～4次為1療程。

替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者： 一般情況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的首次劑量。 用法為每日2次、早晚餐后口服，連續(xù)給藥28天，休息14天，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 體表面積(m2)首次劑量(按替加氟計) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根據(jù)患者情況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個劑量等級順序遞增或遞減。若未見本藥所導(dǎo)致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時，則可按照上述順序增加一個劑量等級，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級遞減，下限為40mg/次。連續(xù)口服21天、休息14天，給藥第8天靜脈滴注順鉑60mg/m2，為一個治療周期。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。 用法用量的注意事項： 1、可根據(jù)患者情況，參照下述標(biāo)準(zhǔn)增減給藥量 減量首次劑量增量 停藥每次40mg每次50mg 停藥←每次40mg每次50mg每次60mg 停藥←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每個周期內(nèi)增量不得超過一個劑量等級。 2、若需縮短化療間期，須確認(rèn)無本藥所導(dǎo)致的實驗室檢查(血常規(guī)、肝腎功能)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證實(無臨床用藥經(jīng)驗)。 3、為避免骨髓抑制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，每次化療開始前須進行實驗室檢查(血常規(guī)和肝腎功能)、全面觀察患者的狀況，化療期間至少每2周進行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采取相應(yīng)措施，如延長化療間期，按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時更須密切觀察和檢查(詳見【臨床試驗】)。 4、基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可改變奧替拉西鉀的生物利用度，導(dǎo)致其對氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用減弱，從而降低本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用。 患者使用注意事項： 患者用藥時應(yīng)注意： 本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥物由泡罩中壓出。曾有報道患者誤將鋁箔板服下，導(dǎo)致食道穿孔，引起嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎。

人類有極少數(shù)由于在妊娠初期三個月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對胎兒產(chǎn)生遠期影響。故在婦女妊娠初期三個月內(nèi)禁用本藥。由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，因此在應(yīng)用本品期間不允許哺乳。當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。

1、對替吉奧膠囊的組成成份有嚴(yán)重過敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能會加重骨髓抑制)。 3、重度腎功能異常的患者禁用[因5-FU分解代謝酶抑制劑-吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導(dǎo)致5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見【藥代動力學(xué)】)]。 4、重度肝功能異常的患者禁用(可能會加重肝功能異常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(包括聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

妊娠與哺乳期注意事項： 　　妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。

本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账幔瑥亩种艱NA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達到抑制RNA合成的作用。本品為細胞周期特異性藥，主要抑制S期細胞。

1、抗腫瘤作用 本品對吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤，以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 此外，本品對Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長存活期的作用，對人胃癌、大腸癌細胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。 2、作用機制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑，口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝臟分布，對5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用，從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加，繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在，增強了抗腫瘤作用。 奧替拉西鉀口服給藥后主要對消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用，從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性試驗結(jié)果顯示：小鼠的LD50為441-551mg/kg，Beagle犬的LD50為53mg/kg。 長期毒性試驗結(jié)果顯示：本品對SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細胞。

1.本品在動物實驗中有致畸和致癌性，但在人類，其致突、致畸和致癌性均明顯低于氮芥類或其他細胞毒性藥物，長期應(yīng)用本品導(dǎo)致第二個原發(fā)惡性腫瘤的危險性比氮芥等烷化劑為小。 2.除單用本品較小劑量作放射增敏劑外，一般不宜和放射治療同用。 3.當(dāng)伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。其它有下列情況者慎用本品；1.肝功能明顯異常；2.周圍血白細胞計數(shù)低于3500/mm3.血小板低于5萬/mm3者；3.感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過38℃者；4.明顯胃腸道梗阻；5.脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。 4.開始治療前

1.慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能會加重骨髓抑制]； 2.腎功能異常的患者[因5-FU分解代謝酶抑制劑--吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯降低時可能導(dǎo)致5-FU血液濃度升高，從而加重骨髓抑制等不良反應(yīng)(詳見【藥代動力學(xué)】)]； 3.有肝功能異常的患者(可能會加重肝功能異常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能會因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量異常的患者(可能會加重糖耐量異常)； 6.有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者(可能導(dǎo)致癥狀加重或病情進展)； 7.有心臟病或心臟病病史的患者(可能會加重癥狀)； 8.有消化道潰瘍或出血的患者(可能會加重癥狀)； 9.老年患者(詳見【老年用藥】)。 2.重要的注意事項 1.替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有至少7天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥物的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適當(dāng)?shù)南疵撈?詳見【藥物相互作用】)。 3.有報告顯示，氟尿嘧啶類藥物與抗病毒藥物索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時會產(chǎn)生嚴(yán)重造血功能障礙，可能危及患者生命。所以不要與索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其結(jié)構(gòu)類似物停藥后，考慮到之前藥物的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有至少56天的洗脫期(詳見【藥物相互作用】)。 4.曾報告了由骨髓抑制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾病(敗血病)導(dǎo)致患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。 5.妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。 6.本品可能會引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在給予替吉奧膠囊前，要對患者進行檢查以確定是否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)密切觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時進行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立即停藥，并采取相應(yīng)措施。非小細胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反應(yīng)】)。