氟尿嘧啶注射液

甲磺酸阿帕替尼片

本品化學名稱為：5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮。

本品主要成份為甲磺酸阿帕替尼。 化學名稱：N-[4-(1-氰基環(huán)戊基)苯基]-2-(4-吡啶甲基)氨基-3-吡啶甲酰胺甲磺酸鹽 分子式：C24H23N5O.CH4SO3 分子量：493.58

通化茂祥制藥有限公司

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

國藥準字H22023469

國藥準字H20140103

本品的抗瘤譜較廣，主要用于治療消化道腫瘤，或較大劑量氟尿嘧啶治療絨毛膜上皮癌。亦常用于治療乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌等。

本品單藥適用于晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者三線及三線以上治療，且患者接受阿帕替尼治療時一般狀況良好。

氟尿嘧啶作靜脈注射或靜脈滴注所用劑量相差甚大。單藥靜脈注射劑量一般為按體重一日10～20mg/kg,連用5～10日，每療程5～7克（甚至10克）。若為靜脈滴注，通常按體表面積一日300～500mg/m2，連用3～5天，每次靜脈滴注時間不得少于6～8小時；靜脈滴注時可用輸液泵連續(xù)給藥維持24小時。用于原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性肝癌，多采用動脈插管注藥。腹腔內(nèi)注射按體表面積一次500～600mg/m2。每周1次，2～4次為1療程。

），如不良反應(yīng)仍持續(xù)，建議停藥。 傷口愈合并發(fā)癥： 未進行服用阿帕替尼對傷口愈合...

人類有極少數(shù)由于在妊娠初期三個月內(nèi)應(yīng)用本品而致先天性畸形者，并可能對胎兒產(chǎn)生遠期影響。故在婦女妊娠初期三個月內(nèi)禁用本藥。由于本品潛在的致突、致畸及致癌性和可能在嬰兒中出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，因此在應(yīng)用本品期間不允許哺乳。當伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。氟尿嘧啶禁忌用于衰弱病人。

臨床試驗資料為確定藥物可能引起的不良事件及其近似發(fā)生率提供了一定的依據(jù)。由于臨床試驗的條件變化大，試驗中觀察到的一個藥物不良事件的發(fā)生率不能直接與另一個藥物的臨床試驗觀察到的不良事件發(fā)生率相比較，也可能不能反映臨床中的實際發(fā)生率。 有關(guān)甲磺酸阿帕替尼應(yīng)用于晚期胃癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項Ⅲ期、多中心、隨機、安慰劑對照臨床試驗（ n=267）。受試者均為二線化療失敗的晚期胃癌患者，試驗中排除了ECOG（東部腫瘤協(xié)作組織）體力狀態(tài)評分為 2 分及以上患者、有胃腸道出血傾向的患者、藥物不可控制的高血壓患者、凝血功能異常患者、尿蛋白陽性患者、膽紅素≥1.25 倍正常值上限的患者、4 周內(nèi)進行過大手術(shù)傷口未愈合的患者。 176 例患者服用本品850 mg qd 治療。 72%的受試者接受了 2 個周期或以上的治療（ 28 天為一個周期）。 試驗組和安慰劑組不良反應(yīng)（ 根據(jù)美國國家癌癥研究所通用不良反應(yīng)分級標準 NCI-CTC AE 3.0 判斷）發(fā)生率分別為 92.05%和 71.43%，3/4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為 51.70%和 24.18%。 常見不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%） 中，試驗組

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠： 本品目前尚無用于妊娠期女性的相關(guān)資料。動物試驗表明，在器官發(fā)生期 SD 大鼠給予高 劑量阿帕替尼（ 16 mg/kg/日）， 可以使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)。 建議育齡女性在接受本品治療期間和治療結(jié)束至少 8 周內(nèi)應(yīng)采用必要的避孕措施。如在妊娠期間服用本品，應(yīng)告知患者可能對胎兒產(chǎn)生的危害，包括發(fā)育障礙和嚴重畸形。 哺乳期使用： 本品目前尚無用于哺乳期女性的相關(guān)資料。尚不清楚本品是否經(jīng)人乳汁排泄，由于多種藥物都經(jīng)人乳汁排泄，因此建議哺乳婦女在接受本品治療期間停止母乳喂養(yǎng)。

本品在體內(nèi)先轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟-2-脫氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制DNA的生物合成。此外，通過阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA，達到抑制RNA合成的作用。本品為細胞周期特異性藥，主要抑制S期細胞。

1.毒理研究 長期毒性： 大鼠 26 周長期毒性研究（ 5， 15， 50 mg/kg/天）顯示本品無毒性反應(yīng)劑量為 5mg/kg（ 雌鼠）和 15 mg/kg（ 雄鼠） 。 毒性反應(yīng)劑量為 15 mg/kg（ 雌鼠）和 50 mg/kg（ 雄鼠）。毒性反應(yīng)包括雌性大鼠白細胞升高及提前出現(xiàn)早期慢性進行性腎病樣的形態(tài)學改變；雌雄大鼠紅系改變、切齒斷裂、耗食量下降及肝腎功能的輕度改變，除切齒的改變未能完全恢復(fù)外，其它改變在停藥后基本恢復(fù)； 犬 39 周長期毒性研究（20， 60， 120 mg/kg/天）顯示， 僅 20 mg/kg1 條雄性犬精子生成障礙，其它均未見藥物相關(guān)性的變化，恢復(fù)期也未見異常改變，劑量≤20mg/kg 為安全劑量。 遺傳毒性： 鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變試驗、中國倉鼠肺成纖維細胞染色體畸變試驗、小鼠骨髓微核試驗顯示本品無遺傳毒性。 生殖毒性： SD 大鼠于妊娠第 6~15 天灌胃給予本品 16 mg/kg/天，有一定程度的胚胎-胎仔毒性，可使胎鼠骨骼發(fā)育延遲并有致畸效應(yīng)，但無母體毒性。 對胚胎-胎仔無毒性作用的劑量為 4 mg/kg。 本品尚未進行致癌性研究。? 2.

1.本品在動物實驗中有致畸和致癌性，但在人類，其致突、致畸和致癌性均明顯低于氮芥類或其他細胞毒性藥物，長期應(yīng)用本品導(dǎo)致第二個原發(fā)惡性腫瘤的危險性比氮芥等烷化劑為小。 2.除單用本品較小劑量作放射增敏劑外，一般不宜和放射治療同用。 3.當伴發(fā)水痘或帶狀皰疹時禁用本品。其它有下列情況者慎用本品；1.肝功能明顯異常；2.周圍血白細胞計數(shù)低于3500/mm3.血小板低于5萬/mm3者；3.感染、出血（包括皮下和胃腸道）或發(fā)熱超過38℃者；4.明顯胃腸道梗阻；5.脫水或（和）酸堿、電解質(zhì)平衡失調(diào)者。 4.開始治療前

特別注意事項 出血： VEGFR 抑制劑類抗腫瘤藥物有可能增加出血的風險。在阿帕替尼的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究中，排除了有胃腸道出血傾向的患者， 未發(fā)現(xiàn)本品相對安慰劑組明顯增加出血的風險。但仍應(yīng)提醒臨床醫(yī)生用藥時密切關(guān)注。 對合并用華法林抗凝的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測凝血酶原時間（ APTT）和國際標準化比率（ INR），并注意臨床出血跡象，一旦發(fā)生出血跡象，應(yīng)及時停藥。 對于重度（ 3/4 級）出血的患者， 建議暫停用藥；如恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)重度（ 3/4 級） 出血，可下調(diào)一個劑量后繼續(xù)用藥（參見