依西美坦片

注射用奧沙利鉑

依西美坦

本品主要成份為奧沙利鉑。其化學(xué)名稱為：（1R-反式）-（1，2-環(huán)己二胺-N，N）[草酸（Z-）-O，O]合鉑。

江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

H20120400

國藥準(zhǔn)字H20000337

適用于以他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者。

用于經(jīng)氟脲嘧啶治療失敗后的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。

一次一片(25mg)，一日一次，飯后口服。輕度肝腎功能不全者不需調(diào)整給藥劑量。

在單獨(dú)或聯(lián)合用藥時(shí)，推薦劑量為130mg/m2，加入250～500ml5％葡萄糖溶液中輸注2～6個(gè)小時(shí)。沒有主要毒性出現(xiàn)時(shí)，每3周(21天)給藥1次。劑量的調(diào)整應(yīng)以安全性，尤其是神經(jīng)學(xué)的安全性為依據(jù)。

對本品或本品內(nèi)賦形劑過敏的患者禁用。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

1.對鉑類衍生物有過敏者禁用；2.妊娠及哺乳期間慎用。

藥理作用:乳腺癌細(xì)胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睪酮)轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活(該作用也稱自毀性抑制)，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時(shí)，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。毒理研究:單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達(dá)3200mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的640倍)時(shí)，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計(jì)算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍)時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達(dá)400mg/kg和3000mg/kg(按體表面積計(jì)算，分別約為人臨床推的80倍和4000倍)時(shí)，動(dòng)物出現(xiàn)驚厥。臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達(dá)800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達(dá)600mg連續(xù)給藥12周時(shí)，均表現(xiàn)出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1.5倍)時(shí)，出現(xiàn)胎盤重量增加;劑量大于或等于20mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異?；蚶щy，同時(shí)也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg(按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的320倍)時(shí)，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，約為推薦人臨床用劑量的70倍)時(shí)，出現(xiàn)胎盤重量降低;劑量為270mg/kg/日時(shí)，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低;劑量小于或等于270mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦劑量的210倍)時(shí)，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應(yīng)告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，約為人臨床推薦量的200倍)時(shí)，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日(按體表面積計(jì)算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的8倍)時(shí)，對雌性大鼠生育力參數(shù)(如卵巢功能、交配行為、受孕率)無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計(jì)算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時(shí)，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。大鼠經(jīng)口給予放射標(biāo)記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時(shí)，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當(dāng)。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。遺傳毒性：本品在Ames試驗(yàn)和V79中國倉鼠肺細(xì)胞試驗(yàn)中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細(xì)胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。

本品屬于新的鉑類衍生物，其中央鉑原子被一草酸和1.2-二氨環(huán)己烷包圍，呈反式構(gòu)象，是一個(gè)立體異構(gòu)體。象其他鉑類衍生物一樣，奧沙利鉑通過產(chǎn)生烷化結(jié)合物作用于DNA，形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成及復(fù)制。奧沙利鉑與DNA結(jié)合迅速，最多需15分鐘，而順鉑與DNA的結(jié)合分為兩個(gè)時(shí)相，其中包括一個(gè)48小時(shí)后的延遲相。在人體內(nèi)給藥一小時(shí)之后，通過測定白細(xì)胞內(nèi)的加合物，可顯示其存在。復(fù)制過程中的DNA合成，其后DNA的分離、RNA及細(xì)胞蛋白質(zhì)的合成均被抑制。某些對順鉑耐藥的細(xì)胞系，奧沙利鉑治療均有效。

絕經(jīng)前的女性患者一般不用依西美坦片劑。依西美坦不可與雌激素類藥物連用，以免出現(xiàn)干擾作用。中、重度肝功能、腎功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反應(yīng)增加。孕婦及哺乳期婦女用藥禁用。兒童用藥禁用。

1.奧沙利鉑應(yīng)在具有抗癌化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師的監(jiān)督下使用。特別是與具有潛在性神經(jīng)毒性的藥物聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測奧沙利鉑的神經(jīng)學(xué)安全性。 2.應(yīng)給予預(yù)防性和/或治療性的止吐用藥； 3.當(dāng)出現(xiàn)血液毒性時(shí)（白細(xì)胞＜2000/mm3或血小板＜50000/mm3〉，應(yīng)推遲下周期用藥，直到恢復(fù)。 4.在每一療程治療之前應(yīng)進(jìn)行血液計(jì)數(shù)和分類，在治療開始之前應(yīng)進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查，之后應(yīng)定期進(jìn)行。 5.患者在兩個(gè)療程之間持續(xù)存在疼痛性感覺異?；?和功能障礙時(shí)，本品用量應(yīng)減少25%，調(diào)整劑量后若癥狀仍存在或加重，應(yīng)停藥。 6.不要與