注射用伏立康唑

注射用奈達(dá)鉑

本品主要成分：伏立康唑.

主要成份為奈達(dá)鉑。

吉林恒金藥業(yè)股份有限公司

H20090501

國藥準(zhǔn)字H20051481

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對(duì)氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

主要用于頭頸部癌，小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌，食管癌等實(shí)體瘤。

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時(shí)3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時(shí)間須1至2小時(shí)以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時(shí)第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時(shí)靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換?？诜?患者體重≥40kg,患者體重<40kg負(fù)荷劑量:每12小時(shí)給藥1次，每次400mg每12小時(shí)給藥1次，每次200mg（第1個(gè)24小時(shí)）(適用于第1個(gè)24小時(shí))(適用于第1個(gè)24小時(shí))維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時(shí)以后）

臨用前，用生理鹽水溶解后，再稀釋至500ml，靜脈滴注，滴注時(shí)間不應(yīng)少于1小時(shí)，滴完后需繼續(xù)點(diǎn)滴輸液1000ml以上。推薦劑量為每次給藥80-100mg/m2,每療程給藥一次，間隔3-4周后方可進(jìn)行下一療程。

本品禁用于已知對(duì)伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

以下患者禁用：1.有明顯骨髓抑制及嚴(yán)重肝、腎功能不全者。2.對(duì)其它鉑制劑及右旋糖酐過敏者。3.孕婦、可能妊娠及有嚴(yán)重并發(fā)癥的患者

兒童注意事項(xiàng)： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(87例兒童患者)和同情性使用項(xiàng)目(158例兒童患者)中應(yīng)用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項(xiàng)目中接受了伏立康唑治療，報(bào)告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關(guān))：光敏反應(yīng)(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報(bào)道中已有兒童患者胰腺炎的報(bào)道。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對(duì)母親的益處顯著大于對(duì)胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項(xiàng)： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項(xiàng)健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對(duì)10項(xiàng)伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

兒童注意事項(xiàng)： 兒童使用本品的安全性尚未確立。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到本品有致畸和引起胎兒死亡的作用，因此孕婦及可能妊娠的患者禁用本品。 2.有報(bào)道類似藥物順鉑可通過乳汁分泌，因此哺乳期婦女用藥時(shí)應(yīng)終止授乳。 老人注意事項(xiàng)： 1.本品主要經(jīng)腎臟排泄，由于一般老年人腎功能減退，排泄延遲，因此應(yīng)注意觀察出現(xiàn)骨髓抑制的可能性。 2.建議老年患者初次用藥劑量為80mg/m2。

伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗(yàn)表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對(duì)念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對(duì)所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對(duì)其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對(duì)現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點(diǎn)。微生物學(xué):臨床試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗(yàn)部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦?、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗(yàn)觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗(yàn)表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對(duì)伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對(duì)其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗(yàn)中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗(yàn)中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對(duì)伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對(duì)氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對(duì)伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

奈達(dá)鉑為順鉑類似物。本品進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸脂配基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成，斷裂的甘醇酸脂配基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)并與DNA結(jié)合。本品以與順鉑相同的方式與DNA結(jié)合，并抑制DNA復(fù)制，從而產(chǎn)生抗腫瘤活性。另外，已經(jīng)證實(shí)本品在與DNA反應(yīng)時(shí)，所結(jié)合的堿基位點(diǎn)與順鉑相同。毒理研究：重復(fù)給藥毒性：本品大鼠每周2次共一個(gè)月、每天一次連續(xù)1個(gè)月，每周一次共6個(gè)月及狗每周一次共6周靜脈注射給藥的毒理研究結(jié)果顯示，其毒性與順鉑類似，主要毒性靶器官為血液（紅細(xì)胞、血小板下降）、腎臟、胰腺。遺傳毒性：本品Ames試驗(yàn)陽性，體外（人淋巴細(xì)胞）及體內(nèi)（小鼠骨髓細(xì)胞）染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)果顯示本品可引起染色體畸變率明顯增高。生殖毒性：家兔器官形成期靜脈注射本品劑量為500μg/kg時(shí)有致畸性，對(duì)胎仔的無影響劑量為250μg/kg。大鼠給藥劑量達(dá)540μg/kg時(shí)，可引起胎鼠骨化延遲，但對(duì)其外形、骨骼系統(tǒng)、發(fā)育等功能無明顯影響。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時(shí)伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗(yàn)中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報(bào)道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險(xiǎn)因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時(shí)均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實(shí)驗(yàn)室檢查（特別是肝功能試驗(yàn)和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時(shí)可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計(jì)算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔茫窳?、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。?duì)大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時(shí)間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點(diǎn)增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項(xiàng):一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在伴有多種混合危險(xiǎn)因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時(shí)應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報(bào)道。在上述有潛在心律失常危險(xiǎn)的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng),健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動(dòng)過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥?；颊唔氈?應(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時(shí)服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險(xiǎn)性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強(qiáng)烈的、直接的陽光照射。驗(yàn)室檢查用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對(duì)母親的益處顯著大于對(duì)胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時(shí)1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

1.本品應(yīng)盡可能在具有腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師指導(dǎo)下使用，慎重選擇患者，應(yīng)具有應(yīng)對(duì)緊急情況的處理?xiàng)l件。2.聽力損害、骨髓、肝、腎功能不良、合并感染和水痘患者及老年人慎用。3.本品有較強(qiáng)的骨髓抑制作用，并可能引起肝、腎功能異常。應(yīng)用本品過程中應(yīng)定期經(jīng)常檢查血液、肝、腎功能并密切注意患者的全身情況，若發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)停藥并適當(dāng)處置。對(duì)骨髓功能低下及腎功能不全及應(yīng)用過順鉑者，應(yīng)適當(dāng)降低初次給藥劑量；本品長期給藥時(shí)，毒副反應(yīng)有增加的趨勢(shì)，并有可能引起延遲性不良反應(yīng)，應(yīng)密切觀察。4.注意出血傾向及感染性疾病的發(fā)生或加重。5.本品主要由腎臟排泄，應(yīng)用本品過程中須確保充分的尿量以減少尿中藥物對(duì)腎小管的毒性損傷。必要時(shí)適當(dāng)輸液及使用甘露醇、速尿等利尿劑。由于有報(bào)道應(yīng)用速尿等利尿劑時(shí)，會(huì)加重腎功能障礙，聽覺障礙，所以應(yīng)進(jìn)行輸液等以補(bǔ)充水分。另外，飲水困難或伴有惡心、嘔心、食欲不振、腹瀉等的患者應(yīng)特別注意。6.對(duì)惡心、嘔吐、食欲不振等消化道不良反應(yīng)應(yīng)注意觀察，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)奶幚怼?.合用其它抗惡性腫瘤藥物（氮芥類、代謝拮抗類、生物堿、抗生素等）及放療可能使骨髓抑制加重。8.育齡患者應(yīng)考慮本品對(duì)性腺的影響。9.本品只作靜脈滴注，應(yīng)避免漏于血管外。10.本品配制時(shí)，不可與其它抗腫瘤藥混合滴注，也不宜使用氨基酸輸液、pH5以下的酸性輸液（如電解質(zhì)補(bǔ)液、5%葡萄糖輸液或葡萄糖氯化鈉輸液等）。11.本品忌與含鋁器皿接觸。本品在存放及滴注時(shí)應(yīng)避免直接日光照射。12.本品在國外的臨床試驗(yàn)中（共632例），突然死亡2例及因阿-斯綜合癥（Adams-StokesSyndrome，心臟傳導(dǎo)阻滯引起的腦缺氧綜合癥）死亡1例。突然死亡的1例患者死于因高血壓而引起心功能不全；另1例患者死于既往心肌梗塞所引起的冠脈梗塞，或者由于腦部轉(zhuǎn)移引起的出血。阿-斯綜合癥發(fā)作的1例，給藥前可見心電圖ST段降低，懷疑由于應(yīng)用本品而引起的食欲不振、貧血是此次發(fā)作的誘因，但進(jìn)行尸檢沒有異常發(fā)現(xiàn)，不能表明本品與此相關(guān)。