注射用伏立康唑

亞葉酸鈣氯化鈉注射液

本品主要成分：伏立康唑.

主要成分：亞葉酸鈣。 化學名稱：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸鈣鹽五水合物。

廣東瑞昇藥業(yè)有限公司

H20090501

國藥準字H20060055

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

1.用作葉酸拮抗劑（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧芐啶等）的解毒劑。2.用于防治甲氨喋呤等過量或大劑量治療后所引的嚴重毒性作用。3.由葉酸缺乏所引起的巨幼細胞性貧血。4.與5-氟尿嘧啶合同，用于治療晚期結(jié)腸直腸癌。

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應(yīng)給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換。口服:患者體重≥40kg,患者體重<40kg負荷劑量:每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg（第1個24小時）(適用于第1個24小時)(適用于第1個24小時)維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時以后）

1?高劑量甲氨喋呤治療后亞葉酸鈣“解救”療法：根據(jù)甲基喋呤的務(wù)藥濃度決定亞葉酸鈣的劑量。一般靜脈注射甲氨喋呤24小時后，劑量按體表面積10mg/㎡，每6小時1次，共10次。不要銷內(nèi)注射本品。亞葉酸鈣使用指導劑量：臨床情況實驗室檢查亞葉酸鈣劑量和療程甲氨喋呤常規(guī)消除給藥后24小時，血漿甲氨喋呤水平大約10μmol,48小時后大約1μmol,72小時后低于0.2μmol.60小時內(nèi)，肌注或靜脈注射15mg，每6小時1次（在使用甲氨喋呤24小時后開始，共給藥10次）。甲氨喋呤晚期延遲消除給藥后72小時，備漿甲氨喋呤水平大于0.20.2μmol，并在用藥96小時仍大于0.05μmol.繼續(xù)股注或靜脈注射15mg，每6小時1次，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol.甲氨喋呤早期延遲消除和/或急性腎損傷血漿甲氨喋呤水平在給藥后24小時大于等于50μmol，或48小時大于等于5μmol，或使用甲氨喋呤后，血肌酐在24小時增加100％以上。每3小時靜脈注射150mg，直到甲氨喋呤水平低于1μmol，然后每3個時IV15mg，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。 2?甲氨喋呤消除不暢或不慎超劑量使用時：當不慎超劑量使用甲氨喋呤時，應(yīng)盡可能及時的使用亞葉酸鈣進行急救；排泄延遲時，也應(yīng)在甲氨喋呤使用24小時內(nèi)應(yīng)用亞葉酸鈣。一般每6小時肌注或靜脈注射亞葉酸鈣10mg，直到血中甲氨喋呤水平低于10-8M（0.01μmol）。出現(xiàn)消化系統(tǒng)反應(yīng)（如惡心、嘔吐）時，亞亞酸鈣可胃腸外給藥，但不可銷內(nèi)注射本品。血肌酐、甲氨喋呤水平每隔24小時測定一次，如24小時血肌酐增加超過50％或24小時甲氨喋呤超過9×10-7M，亞葉酸鈣劑量增加到100mg/㎡，每3小時一次，直到甲氨喋呤水平低于10-8M。 3?葉酸缺乏引起的巨胞性貧血，一般每天1mg，尚無根據(jù)證明劑量增加療效會增加。 4?結(jié)直腸癌：用于5-Fu合用增放，每次20-500mg/㎡，靜滴，每日1次，連用5天。

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

惡性貧血或維生素B12缺乏所引起的巨幼紅細胞性貧血。

兒童注意事項： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目(158例兒童患者)中應(yīng)用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關(guān))：光敏反應(yīng)(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。 動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學:臨床試驗表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標本進行真菌培養(yǎng)，并進行其他相關(guān)的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實驗室檢查結(jié)果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

本品為四氫葉酸的甲酰衍生物，主要用于高劑量甲氨蝶呤等葉酸拮抗劑的解救。而抑制DNZ的合成。本品進入體內(nèi)后，通過四氫葉酸還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)樗臍淙~酸，能有效地對抗甲氨蝶呤引起的毒性反應(yīng)，但對已存在的甲氨蝶呤神經(jīng)毒性則無明顯作用。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔茫窳?、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘?。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng),健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥。患者須知:應(yīng)當告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應(yīng)避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

1本品使用前請詳細檢查，如發(fā)現(xiàn)藥液渾濁或有異物，瓶體細微破裂、瓶蓋松動等切勿使用。本品應(yīng)一次用完，不得貯藏再用。 2初次使用本品，應(yīng)在有經(jīng)驗醫(yī)師指導下用藥。 3本品不應(yīng)與葉酸拮抗劑（如：甲氨喋呤）同時使用，以免影響后者的治療作用。 4當患者有下列情況者，本品應(yīng)慎用于甲氨喋呤的解救治療：酸性尿（PH7＝、腹水、失水、胃腸道梗阻、胸腔滲液或腎功能障礙。有上述情況時，甲氨喋呤毒性較顯若，且不易從體內(nèi)排出：病情急需者，本品劑量有加大。 5接受大劑量甲氨喋呤而用本品解救者應(yīng)進行下列各種實驗室監(jiān)察： 1)治療前觀察肌酐閬清試驗； 2)甲氨喋呤劑量后12-24小時測定血漿或血清甲氨喋呤濃度，以調(diào)整本品劑量，當甲氨喋呤濃度低于5×108mol時，可以停止實驗室監(jiān)察； 3)甲氨喋呤治療前及以后每24小時測定血清肌肝量，用藥24小時肌酐大于治療前50％，指示有嚴重腎毒性，要慎重處理。 4)甲氨喋呤用藥前用藥后每6小時應(yīng)監(jiān)察尿液酸度，要求尿液PH值在7以上，必要時用碳酸氫鈉和水化治療（每日補液量在300ml/㎡）； 5)本品與甲氨喋呤同時使用，以免影響后者抗葉酸作用，一次劑量甲氨喋呤后24-48小時再啟用本品，劑量應(yīng)有要求血漿濃度等于或大于甲氨喋呤濃度。 6)對維生素B12缺乏所致的貧血不宜單用本品。 7)本品應(yīng)避免光線直接照射及熱接觸。過期藥物不得應(yīng)用。