注射用伏立康唑

注射用鹽酸平陽霉素

本品主要成分：伏立康唑.

鹽酸平陽霉素

天津太河制藥有限公司

H20090501

國藥準(zhǔn)字H12020933

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應(yīng)癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。本品應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性的、可能威脅生命的感染。

主治唇癌、舌癌、齒齦癌、鼻咽癌等關(guān)頸部鱗癌。

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換?？诜?患者體重≥40kg,患者體重<40kg負(fù)荷劑量:每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg（第1個24小時）(適用于第1個24小時)(適用于第1個24小時)維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時以后）

1?靜脈內(nèi)注射：用生理鹽水或葡萄糖溶液等適合靜脈用之注射液5～20ml溶解本品4～15mg（效價）/ml的濃度注射。 2?肌內(nèi)注射：用生理鹽水5ml以下溶解本品4～15mg（效價）/ml的濃度注射。 3?動脈內(nèi)注射：用3～25ml添加抗凝血劑（如肝素）的生理鹽水溶解本品4～8mg（效價）作一次動脈內(nèi)注射或持續(xù)動脈內(nèi)注射。 4?成人每次劑量為8mg（效價），通常每周給藥2～3次。根據(jù)患者情況可增加或減少至每日一次到每周一次。顯示療效的劑量一般為80～160mg（效價）。一個療程的總劑量為240mg（效價）。 5?腫瘤消失后,應(yīng)適當(dāng)加給藥,如每周1次8mg(效價)靜注10次左右. 6?治療血管瘤及淋巴管瘤:平陽霉素瘤體內(nèi)注射治療淋巴管瘤:每次4～8mg,溶入注射用水2ml～4ml,有囊者盡可能抽盡囊內(nèi)液后注藥,間歇期至少1月,5次為1個療程.3個月以下新生兒暫不使用或減量使用.治療血管瘤:每次注射平陽霉素4～8mg,用生理鹽水或利多可因注射液3ml～5ml稀釋.注入瘤體內(nèi),注射1次未愈者,間歇7～10天重復(fù)注射,藥物總量一般不超過70mg(效價). 7?治療鼻息肉:取平陽霉素1支(含8mg)用生理鹽水4ml溶解,用細(xì)長針頭行息肉內(nèi)注射,每次息肉注射2ml～4ml,即一次注射1～2個息肉.觀察15～30分鐘有無過敏反應(yīng),每周1次,五次為1個療程,一般1～2療程.

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

1對博萊霉素類抗生素有過敏史的患者禁用。 2對有肺、肝、腎功能障礙的患者慎用。

兒童注意事項： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學(xué)試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目(158例兒童患者)中應(yīng)用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關(guān))：光敏反應(yīng)(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。 動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進(jìn)行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學(xué)資料進(jìn)行分析，結(jié)果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

兒童注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。 妊娠與哺乳期注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。 老人注意事項： 未進(jìn)行該項實驗且無可靠參考文獻(xiàn)。

伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關(guān)。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關(guān)性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關(guān)性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學(xué):臨床試驗表明伏立康唑?qū)η箤?，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉(zhuǎn)或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)蠲髂毦⒓瑺钔馄棵?、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑?qū)濇呙箤俸玩咦咏z菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實驗室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實驗室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導(dǎo)致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復(fù)雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結(jié)果之間的關(guān)系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關(guān)于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

1藥理平陽霉素是由平陽鏈霉菌（StieplomycesPingyangensisn.S.P）產(chǎn)生的博萊霉素類抗腫瘤抗生素，能抑制癌細(xì)胞DNA的合成和切斷DNA鏈，影響癌細(xì)胞代謝功能，促進(jìn)癌細(xì)胞變性，壞死。體外實驗證明：平陽霉素對培養(yǎng)的多種癌細(xì)胞如肝癌BEL7402，胃癌MGC803，鼻咽癌CNB-2，結(jié)腸癌HT-29和口腔鱗癌KB均有較強的殺滅作用。在體內(nèi)：平陽霉素對大鼠皮下接種的瓦克瘤256，小鼠肉瘤180，肉瘤37，肝癌和黑色素瘤都有明顯的抑制作用，對小鼠皮下接種的結(jié)腸癌C20；食管癌SGA73和Lewis肺癌的抗腫瘤作用強于絲裂霉素和BleomycinA2。平陽霉素為細(xì)胞周期非特異性藥物，對機(jī)體的免疫功能和造血功能無明顯影響。 2毒理用18～20克體重的小白鼠，雄雌各半，隨機(jī)分組，每組10只動物，分別由靜脈或腹腔內(nèi)注射平陽云霉素，觀察14天，記錄死亡動物數(shù)，用機(jī)率對數(shù)繪圖法測定LD50和LD10。結(jié)果：平陽霉素靜脈注射的LD50為165ml/Kg，LD10為100ml/Kg；腹腔內(nèi)注射的LD50為188ml/Kg，LD10為125ml/Kg。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴(yán)重的肝臟不良反應(yīng)并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報道肝毒性反應(yīng)主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。ㄖ饕獮閻盒匝翰。┑幕颊咧?。肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能。患者在治療初以及在治療中發(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應(yīng)考慮停藥。孕婦：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導(dǎo)致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當(dāng)于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔茫窳?、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑?qū)ν米泳哂信咛ザ拘浴Υ笫蟮钠渌绊懓疚补?、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴(kuò)張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導(dǎo)致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應(yīng)用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進(jìn)行具有心臟毒性的化療以及同時應(yīng)用其他可能引起尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應(yīng)用伏立康唑治療前必須嚴(yán)格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關(guān)的反應(yīng),健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關(guān)的類過敏反應(yīng)主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應(yīng)并不常見且多為即刻反應(yīng)。一旦出現(xiàn)上述反應(yīng)考慮停藥?；颊唔氈?應(yīng)當(dāng)告知患者：伏立康唑片劑應(yīng)在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應(yīng)避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機(jī)器。用藥期間應(yīng)避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應(yīng)用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調(diào)整劑量。

1.發(fā)熱，給藥后如患者出現(xiàn)發(fā)熱現(xiàn)象，可給予退熱藥。對出現(xiàn)高熱的病人，在以后的治療中應(yīng)減少劑量，縮短給藥時間，并在給藥前后給予解熱藥或抗過敏劑。 2.病人出現(xiàn)皮疹等過敏癥狀時應(yīng)停止給藥，停藥后癥狀可自然消失。 3.病人如出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸困難等肺炎樣癥狀，同時胸部X-光片出現(xiàn)異常，應(yīng)停止給藥，并給予甾體激素和適當(dāng)?shù)目股亍?4.偶爾出現(xiàn)休克樣癥狀（血壓低下，發(fā)冷發(fā)熱、喘鳴、意識模糊等），應(yīng)立即停止給藥，對癥處理。 5.局部用藥的用法用量供臨床醫(yī)師參考。 6.需按醫(yī)師處方，指示用藥。