注射用鹽酸吉西他濱

注射用伏立康唑

2-脫氧-2，2-鹽酸二氟脫氧胞苷

本品主要成分：伏立康唑.

江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司

國藥準字H20030104

H20090501

非小細胞肺癌，胰腺癌，膀胱癌，乳腺癌及其他實體腫瘤。

本品是一種廣譜的三唑類抗真菌藥，其適應癥如下：治療侵襲性曲霉病。治療對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。治療由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴重感染。本品應主要用于治療免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的感染。

成人推薦吉西他濱劑量為1000mg/m2靜脈滴注30分鐘，每周一次，連續(xù)三周，隨后休息一周，每四周重復一次。依據(jù)病人的毒性反應相應減少劑量。高齡患者：65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調整劑量。

本品在靜脈滴注前先溶解成10mg/ml，再稀釋至2-5mg/ml。本品不宜用于靜脈推注。建議本品的靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg，稀釋后每瓶滴注時間須1至2小時以上。成人用藥,靜脈滴注和口服的互換用法,無論是靜脈滴注或口服給藥,首次給藥時第一天均應給予首次負荷劑量，以使其血藥濃度在給藥第一天即接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服片劑的生物利用度很高（96%），所以在有臨床指征時靜脈滴注和口服兩種給藥途徑可以互換?？诜?患者體重≥40kg,患者體重<40kg負荷劑量:每12小時給藥1次，每次400mg每12小時給藥1次，每次200mg（第1個24小時）(適用于第1個24小時)(適用于第1個24小時)維持劑量（開始用藥每日給藥2次，每次200mg每日給藥2次，每次100mg24小時以后）

對本藥過敏的患者禁用

本品禁用于已知對伏立康唑或任何一種賦形劑有過敏史者。

兒童注意事項： 未進行該項實驗且無可靠參考文獻 妊娠與哺乳期注意事項： 請見[注意事項] 老人注意事項： 65歲以上的高齡患者也能很好耐受。盡管年齡對吉西他濱的清除率和半衰期有影響，但并沒有證據(jù)表明高齡患者需要調整劑量。

兒童注意事項： 在245例2歲到＜12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在藥代動力學試驗(87例兒童患者)和同情性使用項目(158例兒童患者)中應用了伏立康唑。這245例患兒中的不良事件特征與成年人中的情況相似。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良事件(不能排除與伏立康唑有關)：光敏反應(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，膽紅素血癥(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和視乳頭水腫(1)。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦 目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。 動物實驗顯示本品有生殖毒性(參見【藥理毒理】)，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女 育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女 尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 老人注意事項： 在多劑量給藥的治療研究中，≥65歲的患者占9.2％，≥75歲的患者占1.8％。在一項健康志愿者中進行的研究顯示，老年男性的總暴露量(AUC)和血藥峰濃度(Cmax)較年輕男性為高。對10項伏立康唑治療研究中552例患者的藥代動力學資料進行分析，結果顯示靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。

本品是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，即S期胞，在一定條件下，可以阻止G1期向S期的進展；它對各種培養(yǎng)的人及鼠腫瘤有明顯的細毒活性，其抗癌活性與抗藥的方式有關，如每天給藥會導致動物死亡，而抗癌活性很少當每3～4d給1次藥，在非致死量時，對鼠的多種腫瘤均有很好的抗癌活性。吉西他濱為一種前藥在細胞內是脫氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下轉化成下列代物：吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP為活性產(chǎn)物。dFdCDP抑制核糖核苷酸還原酶而減少了DNA合成的修復所需的脫氧核苷酸的量（尤其是dCTP），低水平的dCTP轉脫氧苷激酶正常的負反饋抑制，導致dFdCTP更多的積聚。同時dFdCDP抑制dCT誘導的脫氧胞氨酶對dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使多dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCMP的脫氨作用，且dFdCTP直接抑制脫氧胞苷脫酶，從而使更多的dFdCMP轉化成活性代謝物dFdCDP，dFd-CTP而dFdCTP則與dCTP爭結合進入DNA鏈，插入至DNA鏈中脫氧胞苷的位點，并允許鳥苷與其配對,吉西他濱子子就被此鳥苷掩蔽使其免受核糖核酸外切酶的移除修復，然后DNA鏈合成停止，進而DNA斷裂、細胞死亡。

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450介導的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。本品對念珠菌屬（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。動物實驗發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的最低抑菌濃度值與其療效有關。但是在臨床研究中，最低抑菌濃度與臨床療效之間并無相關性，并且藥物的血濃度和臨床療效之間似乎也無相關性。這是吡咯類抗真菌藥的特點。微生物學:臨床試驗表明伏立康唑對曲霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構巢曲霉；念珠菌屬，包括白色念珠菌、以及部分都柏林念珠菌、光滑念珠菌、C.inconspicua、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌和吉利蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端足分支霉和多育足分支霉和鐮刀菌屬有臨床療效（好轉或治愈，參見后面的臨床經(jīng)驗部分）。其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。體外試驗觀察到伏立康唑對以下臨床分離的真菌有抗菌作用，包括頂孢霉屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、Cladophialophoraspp.、莢膜組織胞漿菌。0.05-2μg/ml的伏立康唑可以抑制大多數(shù)的菌株。體外試驗表明伏立康唑對彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。治療前應采集標本進行真菌培養(yǎng)，并進行其他相關的實驗室檢查（血清學檢查和組織病理學檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結果和其他實驗室檢查結果以前必須先進行抗感染治療，但是一旦獲得結果，應據(jù)此調整用藥方案。已發(fā)現(xiàn)對伏立康唑敏感性減低的臨床菌株。但是，最低抑菌濃度值的增高并不一定導致臨床治療失敗，在對其他吡咯類藥物耐藥菌株所致的感染中，也有臨床治療有效者。由于臨床試驗中入選患者的復雜性，很難確定體外抗菌活性和臨床治療結果之間的關系。藥敏試驗中伏立康唑的臨界濃度尚未確立。耐藥性:關于念珠菌、曲霉菌、足放線病菌以及鐮刀菌屬對伏立康唑的體外耐藥情況尚無足夠的研究。目前尚未知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些吡咯類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。

1.孕婦及哺乳期婦女避免使用。 2.肝、腎功能損害的患者應慎用。 3.與其他抗癌藥配伍進行聯(lián)合或者序貫化療時，應考慮對骨髓抑制作用的蓄積。 4.滴注藥物時間的延長和增加用藥頻率可增大藥物的毒性，需密切觀察，包括實驗室的監(jiān)測。 5.本品可引起輕度困倦，患者在用藥期間應禁止駕駛和操縱機器。

1警告:視覺障礙：療程超過28天時伏立康唑對視覺功能的影響尚不清楚。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視力范圍以及色覺。肝毒性：在臨床試驗中，伏立康唑治療組中嚴重的肝臟不良反應并不常見（包括肝炎，膽汁淤積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。有報道肝毒性反應主要發(fā)生在伴有嚴重基礎疾病（主要為惡性血液?。┑幕颊咧?。肝臟反應，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其它確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉。監(jiān)測肝功能：在伏立康唑治療初及治療中均需檢查肝功能?；颊咴谥委煶跻约霸谥委熤邪l(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴重的肝臟損害。監(jiān)測應包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能試驗和膽紅素）。如果臨床癥狀體征與肝病發(fā)展相一致，應考慮停藥。孕婦：伏立康唑應用于孕婦時可導致胎兒損害。生殖研究表明：在10mg/kg(按照mg/m2計算，相當于0.3倍的推薦維持劑量)的劑量下,伏立康唑對大鼠有致畸作用（腭裂、腎積水/輸尿管積水）。在100mg/kg（6倍推薦維持劑量）的劑量下，伏立康唑對兔子具有胚胎毒性。對大鼠的其他影響包括骶尾骨、顱骨、恥骨、舌骨和多數(shù)肋骨的骨化減弱、胸骨節(jié)異常和輸尿管/腎盂擴張。任何劑量的伏立康唑都可使懷孕大鼠血雌二醇水平降低。在10mg/kg劑量下，伏立康唑還可使大鼠妊娠時間延長，難產(chǎn)，導致圍產(chǎn)期幼鼠死亡率增高。此外，伏立康唑可使兔子的胚胎死亡率增高，胎兔體重降低，骨骼變異率增高、頸肋和胸骨體外的骨化點增多。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在危險。半乳糖不耐受：伏立康唑片劑中含有乳糖成分，罕見的，先天性的半乳糖不能耐受者、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜應用本品。一般注意事項:一些吡咯類類藥物，包括伏立康唑，可引起心電圖QT間期的延長。在伏立康唑臨床研究及上市后的監(jiān)測中，罕有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。在伴有多種混合危險因素的重癥患者中，例如伴有心肌病、低鉀血癥、曾進行具有心臟毒性的化療以及同時應用其他可能引起尖端扭轉性室速的藥物，有發(fā)生尖端扭轉性室速的報道。在上述有潛在心律失常危險的患者中需慎用伏立康唑。在應用伏立康唑治療前必須嚴格糾正鉀、鎂和鈣的異常。與靜脈滴注有關的反應,健康受試者在靜脈滴注過程中發(fā)生的與滴注相關的類過敏反應主要為臉紅、發(fā)熱、出汗、心動過速、胸悶、呼吸困難、暈厥、惡心、瘙癢以及皮疹，上述反應并不常見且多為即刻反應。一旦出現(xiàn)上述反應考慮停藥?；颊唔氈?應當告知患者：伏立康唑片劑應在餐后或餐前至少1小時服用。伏立康唑可能引起視覺改變，包括視力模糊和畏光，因此使用伏立康唑期間不能在夜間駕駛，如果在用藥過程中出現(xiàn)視覺改變，應避免從事有潛在危險性的工作，例如駕駛或操縱機器。用藥期間應避免強烈的、直接的陽光照射。驗室檢查用伏立康唑前應糾正電解質紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。用藥期間必須監(jiān)測腎功能（主要為血肌酐）肝功能（主要為肝功能檢查和膽紅素）。 2孕婦:目前伏立康唑在孕婦中的應用尚無足夠資料。動物實驗顯示本品有生殖毒性（參見臨床前安全性資料），但對人體的潛在危險性尚未確定。伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。育齡期婦女:育齡期婦女應用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。哺乳期婦女:尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。除非明顯的利大于弊，否則哺乳期婦女不宜使用伏立康唑。 3伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立。在治療性研究中共入選年齡為12-18歲的侵襲性曲霉病患者22例，分別給予伏立康唑的維持劑量，即每12小時1次，每次4mg/kg，12例（55％）患者治療有效。 4靜脈滴注或口服伏立康唑后，老年患者的血藥濃度較年輕患者大約高80％-90％。但是，總的安全性老年人與年輕人相仿，因此無需調整劑量。