恩替卡韋

齊多拉米雙夫定片

本品主要成分為恩替卡韋。

主要成分為拉米夫定。

海思科制藥(眉山)有限公司

葛蘭素史克(天津)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20133121

國(guó)藥準(zhǔn)字H20045503

本品適用于病毒復(fù)制活躍、血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進(jìn)行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細(xì)胞數(shù)。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請(qǐng)閱讀具體藥物說(shuō)明書(shū)使用，或遵醫(yī)囑。 1、患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品。 2、推薦劑量： （1）成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。 （2）本品應(yīng)空腹服用（餐前或餐后至少2小時(shí)）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服。 3、腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)，特殊人群）。肌酐清除率＜50mL/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應(yīng)調(diào)整用藥劑量。 4、肝功能不全：肝功能不全患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。 5、治療期：關(guān)于本品的最佳治療時(shí)間，以及與長(zhǎng)期的治療結(jié)果的關(guān)系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時(shí)，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨(dú)片劑/膠囊和口服液。

對(duì)恩替卡韋或制劑中任何成份過(guò)敏者禁用。

已知對(duì)拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過(guò)敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細(xì)胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對(duì)于12歲以下的兒童忌用。

兒童注意事項(xiàng)： 12歲以下兒童禁用本品，因?yàn)椴荒芨鶕?jù)兒童的體重準(zhǔn)確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項(xiàng)： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過(guò)胎盤并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導(dǎo)致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對(duì)大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中不會(huì)致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會(huì)增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動(dòng)物生殖實(shí)驗(yàn)研究無(wú)法完全預(yù)示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個(gè)月不服用本藥，除非治療對(duì)母體的益處超過(guò)對(duì)胎兒造成的危險(xiǎn)性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時(shí)，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機(jī)率。但拉米夫定沒(méi)有這些數(shù)據(jù)可查，人類妊娠時(shí)使用拉米夫定的安全性尚未肯定?？傊谌焉锲?，只有用藥的預(yù)期益處超過(guò)可能發(fā)生的危險(xiǎn)時(shí)，才能考慮用本藥?；谠趧?dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對(duì)人有致癌作用的危險(xiǎn)性。齊多夫定對(duì)嚙齒動(dòng)物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個(gè)月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對(duì)雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對(duì)繁殖力有影響。目前尚無(wú)關(guān)于藥物對(duì)女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對(duì)男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運(yùn)動(dòng)力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項(xiàng)： 對(duì)于該年齡組的病人，尚無(wú)特殊資料可循。但是對(duì)這組病人建議進(jìn)行特殊的關(guān)注，因?yàn)榘殡S年齡的增加，會(huì)發(fā)生諸如腎功能降低和血液學(xué)參數(shù)改變等變化。

1、馬來(lái)酸恩替卡韋片：在本品的國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、大便稀、月經(jīng)延期、皮疹、血肌酐升高，均為輕中度；觀察到實(shí)驗(yàn)室檢查異常的項(xiàng)目有：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血尿素氮、血清肌酐。 2、恩替卡韋片： （1）因馬來(lái)酸恩替卡韋吸收入血后仍為恩替卡韋，因此口服恩替卡韋制劑產(chǎn)生的以下不良事件及實(shí)驗(yàn)室檢查異常等狀況在服用本品馬來(lái)酸恩替卡韋片后也可能發(fā)生。 （2）在恩替卡韋片國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛，腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。 3、在恩替卡韋片國(guó)外臨床試驗(yàn)中觀察到的不良事件： （1）最常見(jiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。 （2）其他不良反應(yīng)詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1.拉米夫定和齊多夫定對(duì)HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強(qiáng)的協(xié)同作用，能抑制細(xì)胞培養(yǎng)中HIV的復(fù)制。它們都可被細(xì)胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過(guò)單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導(dǎo)致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對(duì)宿主細(xì)胞DNA聚合酶的親和力比對(duì)病毒DNA小得多。體外試驗(yàn)中，拉米夫定和/或齊多夫定對(duì)HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗(yàn)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗(yàn)表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細(xì)胞的計(jì)數(shù)。臨床終期試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨(dú)與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時(shí)含有齊多夫定，會(huì)顯著降低疾病進(jìn)展及死亡的危險(xiǎn)?？过R多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時(shí)可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗(yàn)證實(shí)，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對(duì)曾暴露過(guò)的核苷類似物的敏感性降低。然而，體外試驗(yàn)研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時(shí)獲得拉米夫定耐藥性時(shí)，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗(yàn)對(duì)從未用過(guò)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進(jìn)行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對(duì)齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時(shí)無(wú)協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細(xì)胞少及白細(xì)胞減少。 6.致突變性：細(xì)菌實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均無(wú)致突變作用。但在哺乳動(dòng)物體外試驗(yàn)中，如小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達(dá)到臨床血藥濃度的40-50倍時(shí)，無(wú)遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗(yàn)中得到證實(shí)，因此接受拉米夫定進(jìn)行治療不會(huì)有遺傳毒性的危險(xiǎn)。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗(yàn)中觀察到齊多夫定對(duì)染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過(guò)齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細(xì)胞內(nèi)也可見(jiàn)很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長(zhǎng)期口服致癌試驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗(yàn)中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個(gè)種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗(yàn)證實(shí)了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動(dòng)物陰道表皮長(zhǎng)期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動(dòng)物致癌作用的預(yù)言對(duì)于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進(jìn)行了兩個(gè)經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項(xiàng)由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所進(jìn)行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項(xiàng)研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個(gè)月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)劑量口服的致癌試驗(yàn)相似。因此，第二個(gè)試驗(yàn)表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物。可得出結(jié)論，第一個(gè)試驗(yàn)中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個(gè)假設(shè)的危險(xiǎn)性，同時(shí)可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對(duì)未感染兒童母嬰傳播的危險(xiǎn)。 8.生殖毒性：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中，拉米夫定和齊多夫定均可進(jìn)入胎盤，并已在人體試驗(yàn)中得到證實(shí)。在相對(duì)較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗(yàn)卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動(dòng)物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動(dòng)物試驗(yàn)中未見(jiàn)致畸性。在器官形成時(shí)給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會(huì)導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見(jiàn)致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗(yàn)中雄性和雌性的生殖力。

1、患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。 2、應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 3、患者在開(kāi)始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行HIV抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)HIV藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)。 4、使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。 5、腎功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量。 6、肝移植受體患者：恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。 7、警告： （1）停止治療后的肝炎加?。寒?dāng)慢性乙肝患者停止抗乙肝治療后，包括恩替卡韋在內(nèi)，有報(bào)道出現(xiàn)乙肝嚴(yán)重急性加劇。對(duì)那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況，應(yīng)從臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等方面嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復(fù)抗乙肝病毒的治療。 （2）核苷類藥物在單獨(dú)或與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí)，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報(bào)道。 （3）合并感染HIV：尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評(píng)價(jià)恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗(yàn)提示，如果恩替卡韋用于慢性乙肝合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對(duì)HIV核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的耐藥。微生物學(xué)抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開(kāi)始恩替卡韋治療前，應(yīng)該檢測(cè)所有患者的HIV抗體。尚未進(jìn)行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此不推薦該用途。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。 （2）恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 9、兒童用藥：16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 10、老年用藥：由于沒(méi)有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。因?yàn)槔夏昊颊叨鄶?shù)腎功能有所下降，因此應(yīng)注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測(cè)腎功能。 11、藥物過(guò)量：目前尚無(wú)使用本品過(guò)量的相關(guān)報(bào)道。在健康人群中單次給藥達(dá)40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過(guò)量，須監(jiān)測(cè)患者的毒性指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個(gè)小時(shí)的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

1.當(dāng)需要對(duì)拉米夫定或齊多夫定單獨(dú)進(jìn)行劑量調(diào)整時(shí)，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時(shí)，自我服藥要謹(jǐn)慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進(jìn)行性肝硬化時(shí)應(yīng)慎重，因?yàn)樵型Ｓ美追蚨ㄒ鸶窝讖?fù)發(fā)的危險(xiǎn)之報(bào)道。 3.對(duì)駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無(wú)對(duì)拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動(dòng)的決定性因素并不能通過(guò)藥物的臨床藥理預(yù)測(cè)出來(lái)。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時(shí)，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。