二甲雙胍格列本脲片(Ⅱ)

鹽酸吡格列酮分散片

本品為復(fù)方制劑，其組分為：每粒含格列本脲1.25mg，鹽酸二甲雙胍250mg。

本品主要成份為鹽酸吡格列酮?；瘜W(xué)名為:(±)5-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯甲基}-2，4-噻唑烷二酮鹽酸鹽。分子式:C19H20N2O3S·HCl分子量:392.9

山西澳邇藥業(yè)有限公司

通遼市華邦藥業(yè)有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20040885

國(guó)藥準(zhǔn)字H20100033

1.用于單純飲食控制和/或運(yùn)動(dòng)療法血糖水平未得到滿意控制2型糖尿病病人。2.可作為單用磺酰脲類或鹽酸二甲雙胍治療，血糖水平未得到滿意控制的2型糖尿病病人二線用藥。

對(duì)于2型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病，NIDDM）患者，鹽酸吡格列酮可與飲食控制和體育鍛煉聯(lián)合以改善和控制血糖鹽酸吡格列酮可單獨(dú)使用，當(dāng)飲食控制、體育鍛煉和單藥治療不能滿意控制血糖時(shí)，它也可與磺脲類、二甲雙胍或胰島素合用 2型糖尿病的控制還應(yīng)包括營(yíng)養(yǎng)咨詢、必要的減肥和體育鍛煉這些努力不僅在2型糖尿病的初始治療時(shí)很重要，在藥物維持治療時(shí)也是如此。

個(gè)性化給藥：1.對(duì)于飲食與運(yùn)動(dòng)療法已不能滿意控制血糖的2型糖尿病患者，推薦開始劑...

本品為分散片，使用時(shí)可加水分散后口服，也可含于口中吮服或吞服。早飯前或早飯后口服，通常，成人1日1次，每次服用吡格列酮15-30mg。另外根據(jù)患者性別、年齡和癥狀可作適當(dāng)調(diào)整，但最大劑量為45mg。

1.胃腸道反應(yīng)可有腹瀉、惡心、嘔吐、胃痛不適、口中金屬味。

鹽酸吡格列酮禁用于對(duì)本品或本品中任何成分過敏的病人。 現(xiàn)有或既往有膀胱癌病史的患者或存在不明原因的肉眼血尿的患者禁用本品。

本品為口服抗高血糖藥格列本脲和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)方制劑。鹽酸二甲雙胍可減少肝糖原的生產(chǎn)，降低腸對(duì)糖的吸收，并且可通過增加外周糖的攝取和利用而提高胰島素的敏感性。格列本脲為磺酰脲類降糖藥，主要通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素產(chǎn)生降血糖作用。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道 在世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)中，超過3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療在美國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過1100名病人療程達(dá)6個(gè)月或以上，超過450名病人療程達(dá)1年或更久。 表-1顯示了以鹽酸吡格列酮單藥治療(劑量7.5毫克、15毫克、30毫克、45毫克，1次/日)，安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，總體不良反應(yīng)發(fā)生率及其類型 表-1安慰劑對(duì)照的鹽酸吡格列酮單藥治療臨床研究： 鹽酸吡格列酮治療病人中報(bào)道率達(dá)到5%的不良反應(yīng) (病人百分比) 安慰劑鹽酸吡格列酮 N=259N=606 上呼吸道感染8.513.2 頭痛6.99.1 鼻咽炎4.66.3 肌痛2.75.4 牙齒疾病2.35.3 糖尿病變化8.15.1 喉炎0.85.1 鹽酸吡格列酮與磺脲(N=373)、二甲雙胍(N=168)或胰島素(N=379)合用時(shí)，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率增加(吡格列酮：15%，安慰劑：7%)由于不良反應(yīng)(除高糖血癥外)退出臨床試驗(yàn)的發(fā)生率，安慰劑組(2.8%)與鹽酸吡格列酮組(3.3%)相仿。 與磺脲或胰島素合用時(shí)，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖與一磺脲類藥物合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1%，鹽酸吡格列酮組為2%與胰島素合用時(shí)，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5%，15毫克鹽酸吡格列酮組為8%，30毫克鹽酸吡格列酮組為15%。 在美國(guó)進(jìn)行的雙盲研究顯示，單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0%，安慰劑治療病人為0.0%與胰島素合用時(shí)，鹽酸吡格列酮貧血發(fā)生率為1.6%，安慰劑治療病人為1.6%與磺脲合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為0.3%，安慰劑治療病人為1.6%，與二甲雙胍合用時(shí)，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％。 在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床試驗(yàn)均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高單藥治療時(shí)，鹽酸吡格列酮組4.8%病人有水腫，安慰劑組為1.2%與胰島素合用時(shí)，水腫發(fā)生率最高(鹽酸吡格列酮治療組為15.3%，安慰劑組為7.0%)所有病例均僅為輕或中度。 黃斑水腫：有國(guó)外上市后的報(bào)道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重(糖尿病)黃斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)師進(jìn)行的常規(guī)眼科檢查除此之外，無論糖尿病患者正在接受治療或存在其它體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應(yīng)迅速接受眼科醫(yī)生檢查。 骨折：在國(guó)外的一項(xiàng)關(guān)于2型糖尿患者(平均病程9-5年)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發(fā)生率增加在平均為期34.5個(gè)月的隨訪過程中，吡格列酮組的女性患者骨折發(fā)生率為5.1%(44/870)，而安慰劑組僅為2.5%(23/905)這個(gè)差異在治療開始一年后就出現(xiàn)了，并在整個(gè)研究過程中持續(xù)存在女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7%(30/1735),與安慰劑組的2.1%(37/1728)沒有明顯增加在照顧使用吡格列酮治療的患者時(shí)，尤其是女生患者，要考慮到骨折的風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)注意評(píng)估和維持骨骼健康。 膀胱癌：在國(guó)外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期服用吡格列酮有風(fēng)險(xiǎn)增加的趨勢(shì)。一項(xiàng)流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著性增加（HR1.2［95％CI0.9—1.5］，但分層分析顯示治療期為2年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌的風(fēng)險(xiǎn)有所增加（HR1.4［95％CI1.03—2.0］）。另一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)（HR1.22，［95％CI1.05—1.43］），使用期為1年或更長(zhǎng)時(shí)間的患者膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高（HR1.34［95％CI1.02—1.75］）。 實(shí)驗(yàn)室異常 血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會(huì)使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2%到4%。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時(shí)，之后相對(duì)平穩(wěn)。這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床血液學(xué)意義。 血清轉(zhuǎn)氨酶水平：在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526個(gè)鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名（0.26%），793個(gè)安慰劑治療病人中共有2名（0.25%），ALT≥3倍正常高限。在美國(guó)進(jìn)行的所有臨床研究中，2561名鹽酸吡格列酮治療病人中共有11名（0.43%）ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時(shí)膽紅素、AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值均低于基線測(cè)定時(shí)的均值。在美國(guó)，因?yàn)楦喂δ墚惓Ｍ顺雠R床試驗(yàn)的病人不足0.12%。 在知情同意的臨床試驗(yàn)中，未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)（參見【注意事項(xiàng)】，一般，對(duì)肝臟的影響）。 CPK水平：臨床試驗(yàn)中進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次、單獨(dú)的CPK升高（超過正常上限10倍，數(shù)值為2150到8610）。7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗(yàn)結(jié)束后出現(xiàn)CPK升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。

1.本品可能引起低血糖，當(dāng)熱量攝取不足、劇烈運(yùn)動(dòng)沒有及時(shí)補(bǔ)充熱量，同時(shí)使用其它降血糖藥或乙醇時(shí)發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)增加。腎或肝功能不全者可升高和二甲雙胍的血藥濃度，而肝功能不全可能減弱糖異生作用。所有這些都增加低血糖的危險(xiǎn)性。

治療開始之前，應(yīng)向患者或其家屬充分解釋膀胱癌風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生任何血尿、尿急、排尿疼痛癥狀時(shí)，病人必須立即咨詢醫(yī)生。 服用吡格列酮過程中應(yīng)定期檢查，如尿液檢查。如觀察到異常，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)拇胧?。此外，停止服用吡格列酮后?yīng)繼續(xù)觀察。 一般:鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用，故不應(yīng)用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。 低血糖癥:當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島素或其他口服降糖藥時(shí)，有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)可能有必要降低同用藥物的劑量。 排卵:絕經(jīng)期前不排孵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險(xiǎn)。 血液學(xué):鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標(biāo)降低了2%到4%。這一變化主要出現(xiàn)在治療開始的4到12周時(shí)，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無重要的臨床意義(參見【不良反應(yīng)】，實(shí)驗(yàn)室異常，血液學(xué))。 水腫:水腫病人使用鹽酸吡格列酮時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。在2型糖尿病雙盲臨床試驗(yàn)中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫(參見【不良反應(yīng)】)。 心臟:在臨床前的試驗(yàn)中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增加引起的心臟肥大。一有334名2型糖尿病患者參加、為期6個(gè)月的安慰劑對(duì)照研究和一有至少350名2型糖尿病的長(zhǎng)期(1年或以上)開放性研究中，超聲心動(dòng)顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質(zhì)量指數(shù)無顯著增加，平均心臟指數(shù)無顯著降低。 在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能III級(jí)和IV級(jí)的病人后，在臨床試驗(yàn)中未見與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)(如充血性心力衰竭等)。在鹽酸吡格列酮臨床試驗(yàn)中，不包括以NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能III級(jí)和IV級(jí)的病人。對(duì)于NYHA標(biāo)準(zhǔn)心功能III級(jí)和IV級(jí)的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。 對(duì)肝臟的影響:曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質(zhì)特異的肝毒性。上市后的臨床應(yīng)用中，曾報(bào)道過罕見的肝衰竭、肝移植和死亡病例。在知情同意的2型糖尿病病人對(duì)照臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，曲格列酮組具臨床意義的肝酶升高(ALT超過3倍正常上限)更多見，還報(bào)道了很少見的可逆性黃疸病例。 在世界范圍內(nèi)的臨床研究中，共有超過4500名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國(guó)進(jìn)行的臨床研究中，超過2500名2型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和ALT升高。 在美國(guó)進(jìn)行的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，1526名鹽酸吡格列酮治療病人中共有4名(0.26%)，793名安慰劑治療病人中共有2名(0.25%)出現(xiàn)過ALT超過正常上限3倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人ALT的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。 盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使ALT升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會(huì)有規(guī)模更大、持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，會(huì)有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對(duì)肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進(jìn)行定期的肝酶測(cè)定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測(cè)定血清ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)水平，在治療的第一年，每?jī)蓚€(gè)月再行測(cè)定，之后此項(xiàng)檢查也應(yīng)定期進(jìn)行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如:惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等時(shí)，也應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)在實(shí)驗(yàn)室測(cè)定基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疸，應(yīng)停藥。 如病人有活動(dòng)性肝病的證據(jù)或ALT水平超過正常上限2.5倍，不應(yīng)開始鹽酸吡格列酮治療。在基線測(cè)定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高(ALT水平在1到2.5倍正常上限之間)的病人，應(yīng)加以評(píng)估，判斷肝酶升高的進(jìn)程，對(duì)肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測(cè)。如血清轉(zhuǎn)氨酶水平再升高(ALT超過2.5倍正常上限)，肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正?；蚧氐街委熐八健Ｈ鏏LT超過3倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗(yàn)。如ALT水平仍超過3倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疸，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。 對(duì)于使用曲格列酮出現(xiàn)過肝臟問題、肝功能異?；螯S疸的病人，目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時(shí)出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時(shí)肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時(shí)，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。 實(shí)驗(yàn)室檢查 為監(jiān)測(cè)血糖對(duì)鹽酸吡格列酮的反應(yīng)，應(yīng)定期測(cè)定FBG和HbA1C。所有病人在開始治療前及治療中均應(yīng)定期進(jìn)行肝酶監(jiān)測(cè)。 病人宣教 對(duì)病人進(jìn)行如下宣教是很重要的。病人應(yīng)堅(jiān)持飲食控制，定期測(cè)定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應(yīng)激，如發(fā)熱、外傷、感染、手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時(shí)咨詢。 應(yīng)告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每?jī)蓚€(gè)月進(jìn)行一次，以后也要定期進(jìn)行。應(yīng)告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時(shí)，應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。 應(yīng)告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進(jìn)餐無關(guān)。如漏服，次日不應(yīng)加倍服藥。 當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，會(huì)有發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，以及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人及親屬說明。 對(duì)于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始，有可能需考慮采取避孕措施。