恩替卡韋

吡非尼酮膠囊

本品主要成分為恩替卡韋。

本品主要成份為：吡非尼酮。

上海清松制藥有限公司

北京康蒂尼藥業(yè)有限公司

國藥準字H20123062

國藥準字H20133376

本品適用于病毒復制活躍、血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）持續(xù)升高或肝臟組織學顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

用于輕、中度特發(fā)性肺間質纖維化。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 1、患者應在有經(jīng)驗的醫(yī)生指導下服用本品。 2、推薦劑量： （1）成人和16歲及以上的青少年口服本品，每天一次，每次0.5mg。拉米夫定治療時發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為每天一次，每次1mg。 （2）本品應空腹服用（餐前或餐后至少2小時）。本品可以吞服或加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服。 3、腎功能不全：在腎功能不全的患者中，恩替卡韋的表觀口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低（參見藥代動力學，特殊人群）。肌酐清除率＜50mL/min的患者（包括接受血液透析或CAPD治療的患者）應調整用藥劑量。 4、肝功能不全：肝功能不全患者無需調整用藥劑量。 5、治療期：關于本品的最佳治療時間，以及與長期的治療結果的關系，如肝硬化、肝癌等，目前尚未明了。

本品按劑量遞增原則逐漸增加用量，因空腹服用本品時，吡非尼酮在血液中濃度會明顯升高...

對恩替卡韋或制劑中任何成份過敏者禁用。

根據(jù)國外資料，在參與安全性評價試驗的265例受試者中，有233例（87.9％）確認出現(xiàn)副作用。主要為光過敏癥137例（51.7％）、食欲不振61例（23.0％）、胃部不適37例（14％）、惡心53例（20.0％）。 此外，安全性評價的256例試驗對象中有120例出現(xiàn)了血液生化的異常。主要異常為有53例γ谷氨酰轉肽酶（γ-GTP）升高（20.0％）。 1.嚴重不良反應 （1）肝功能損害、黃疸(0.1％-1％)：隨天門冬氨酸氨基轉移酶（AST)、丙氨酸氨基轉移酶 (ALT)等的升高而出現(xiàn)的肝功能損害，甚至可能會發(fā)生肝功能衰竭，所以要認真進行定期的檢查，確認異常情況發(fā)生時，要停止用藥，并進行適當?shù)奶幚怼?（2）嚴重的過敏反應（超敏反應），如：面部腫脹、喉頭水腫、呼吸困難、喘憋等。 （3）嚴重的光敏反應罕見，日光或紫外燈照射可致嚴重皮膚光敏反應，如水皰和/或明顯的剝脫。在服藥其間需盡量避開日光或紫外燈的照射。外出時需涂抹防曬乳、穿戴防曬的服飾，以避免四肢和頭面部直接暴露于日光下。 2.其他不良反應（詳見說明書）

孕婦及哺乳期婦女用藥：1、不推薦孕婦及可能懷孕的婦女應用本品，因尚未清楚本品對未出生嬰兒的風險。在大鼠試驗中，確認出現(xiàn)時懷孕周期延長或導致出生率降低，并有向嬰兒轉移的現(xiàn)象。另外，在兔試驗中，確認導致出現(xiàn)流產(chǎn)或早產(chǎn)現(xiàn)象?？傊?，在很多動物實驗中都發(fā)生致畸現(xiàn)象。 2、哺乳期婦女，應避免母乳喂養(yǎng)。在大鼠實驗中，可檢測到母乳中有藥物分泌。哺乳期使用，會抑制新生兒體重增加。 兒童用藥：本品對于低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒、兒童和18歲以下的青少年的使用的安全性尚未確立。 老年用藥：一般的老年人生理機能都有所下降，

1、馬來酸恩替卡韋片：在本品的國內臨床試驗中觀察到的不良反應有腹瀉、惡心、大便稀、月經(jīng)延期、皮疹、血肌酐升高，均為輕中度；觀察到實驗室檢查異常的項目有：白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、血尿素氮、血清肌酐。 2、恩替卡韋片： （1）因馬來酸恩替卡韋吸收入血后仍為恩替卡韋，因此口服恩替卡韋制劑產(chǎn)生的以下不良事件及實驗室檢查異常等狀況在服用本品馬來酸恩替卡韋片后也可能發(fā)生。 （2）在恩替卡韋片國內的臨床試驗中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛，腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風疹。這些不良事件多為輕到中度。在與拉米夫定對照的試驗中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當。 3、在恩替卡韋片國外臨床試驗中觀察到的不良事件： （1）最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。 （2）其他不良反應詳見說明書。

藥理作用 特發(fā)性肺纖維化與腫瘤壞死因子TNF-α和白介素1(ⅠL-1β)炎癥細胞因子合成和釋放引起的慢性纖維化和炎癥有關。 ?吡非尼酮的作用機制尚不完全清楚。研究結果顯示，吡非尼酮能減少對多種刺激引起的炎癥細胞積聚，減弱成纖維細胞受到細胞生長因子如轉化生長因子β(TGF-β)和血小板衍生生長因子(PDGF)刺激后引起的細胞增殖、纖維化相關蛋白和細胞因子產(chǎn)生以及細胞外基質的合成和積聚。動物肺纖維化模型（博來霉素和移植導致的纖維化）試驗結果顯示，吡非尼酮具有抗纖維化和抗炎作用。 毒理研究 遺傳毒性：吡非尼酮Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、人鼠肝細胞UDS試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。CHL細胞光致突變試驗中，紫外光存在下，吡非尼酮結果陽性。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠經(jīng)口給予吡非尼酮50、150、450、1000mg/kg，未見對生育力或胎仔發(fā)育的不良影響：大鼠1000mg/kg和家免300mg/kg中未見致畸作用。大鼠在劑量>450mg/kg時可見發(fā)情周期延長和周期不規(guī)律，>1000mg/kg時可見孕期延長和胎仔發(fā)育遲緩。吡非尼酮和／或其代謝物在喃乳期大鼠乳汁中排出，

1、患者應在醫(yī)生的指導下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。 2、應告知患者如果停藥有時會出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應在醫(yī)生的指導下改變治療方法。 3、患者在開始恩替卡韋治療前，需要進行HIV抗體的檢測。應告知患者如果感染了HIV而未接受有效的HIV藥物治療，恩替卡韋可能會增加對HIV藥物治療耐藥的機會。 4、使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險性。因此，需要采取適當?shù)姆雷o措施。 5、腎功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調整恩替卡韋的給藥劑量。 6、肝移植受體患者：恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如：環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴密監(jiān)測腎功能。 7、警告： （1）停止治療后的肝炎加?。寒斅砸腋位颊咄Ｖ箍挂腋沃委熀?，包括恩替卡韋在內，有報道出現(xiàn)乙肝嚴重急性加劇。對那些停止抗乙肝治療患者的肝功能情況，應從臨床和實驗室檢查等方面嚴密監(jiān)測并且至少隨訪數(shù)月。如必要，可重新恢復抗乙肝病毒的治療。 （2）核苷類藥物在單獨或與其他抗逆轉錄病毒藥物聯(lián)合使用時，已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝腫大，包括死亡病例的報道。 （3）合并感染HIV：尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治療的患者中評價恩替卡韋。有限的臨床經(jīng)驗提示，如果恩替卡韋用于慢性乙肝合并HIV感染且未經(jīng)抗HIV治療的患者，有可能出現(xiàn)對HIV核苷逆轉錄酶抑制劑的耐藥。微生物學抗病毒活性，抗HIV病毒活性）。因此，不建議HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆轉錄病毒治療（HAART）的患者使用恩替卡韋。開始恩替卡韋治療前，應該檢測所有患者的HIV抗體。尚未進行恩替卡韋治療HIV感染的研究，因此不推薦該用途。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥 （1）恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當對胎兒潛在的風險利益作出充分的權衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應采取適當?shù)母深A措施以防止新生兒感染HBV。 （2）恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 9、兒童用藥：16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 10、老年用藥：由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者之間的不同。恩替卡韋主要由腎臟排泄，在腎功能損傷的患者中，可能發(fā)生毒性反應的危險性更高。因為老年患者多數(shù)腎功能有所下降，因此應注意藥物劑量的選擇，并且監(jiān)測腎功能。 11、藥物過量：目前尚無使用本品過量的相關報道。在健康人群中單次給藥達40mg或連續(xù)14天多次給藥20mg/天后，未觀察到不良事件發(fā)生的增多。如果發(fā)生藥物過量，須監(jiān)測患者的毒性指標，必要時進行標準支持療法。單次給藥1mg恩替卡韋后，4個小時的血液透析可清除約13%的恩替卡韋。

1、在本品的臨床試驗中僅發(fā)現(xiàn)木品可以改善輕中度特發(fā)性肺間質纖維化患者的肺功能指標，尚未發(fā)現(xiàn)木品可以逆轉肺纖維化，故重度特發(fā)性肺間質纖維化患者應用本品可能無法受益。 2、慎用（以下患者慎重使用） （1）肝功能受損的患者，應用本品可能會進一步換害肝功能或者使之惡化，輕度或中度肝功能不全患者慎用：重度肝病患者禁用；肝病患者在使用本品前及使用過程中均應定期檢查肝功能。 （2）尚缺少腎功能受損的患者使用本品數(shù)據(jù)，患有嚴重的腎病或需透析治療者禁用。 （3）高齡者詳見[老年患者的使用]。 3、重要的基本注意事項 （1）本品可導致嚴重的過敏反應，長期暴露在光線下，有導致皮膚癌的可能。使用時要事先對患者進行詳細說明，包括： ①外山時應穿長袖衣服、戴帽子、使用遮陽傘、使用防曬效果好的防曬霜，避免直接暴露接觸紫外線。 ②如出現(xiàn)皮疹、瘙癢等，立刻與醫(yī)生聯(lián)系。 ③盡量避免合并使用其他藥物，如四環(huán)素抗生素類藥物（多西環(huán)素）等。因其可增加光敏反應的機率。 （2）應用本品會發(fā)生嗜睡、頭暈等相關情況， 因此使用本藥的患者不要駕車或從事危險的機器操作。若患者在服藥期間不得不參加某些依賴反應力、動作協(xié)調能力而完成的運動，則