替米沙坦氫氯噻嗪片

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份：替米沙坦。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 輔料:磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，氯化鈉，聚山梨酯20，注射用水適量。

蘇州中化藥品工業(yè)有限公司

北?？党?北京)醫(yī)藥科技有限公司

國藥準(zhǔn)字H20110157

國藥準(zhǔn)字SJ20200022

用于治療原發(fā)性高血壓。 本復(fù)方制劑用于治療那些單用替米沙坦不能充分控制血壓的患者

用于確診的黏多糖貯積癥Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特綜合征）患者的酶替代治療。本品尚未在38個(gè)月齡以下兒童中開展臨床試驗(yàn)。

成人對于單用替米沙坦不能充分控制血壓的成人患者，可以給予本品，1次/日，飲水送服，餐前或餐后服用。建議在改用復(fù)方制劑之前，對復(fù)方制劑中兩種成份分別進(jìn)行劑量滴定。在病情適合的情況下，也可以考慮將替米沙坦單藥治療直接轉(zhuǎn)換為復(fù)方制劑。對于使用替米沙坦80mg治療不能充分控制血壓的患者，可給予替米沙坦氫氯噻嗪片80/12.5mg治療

1.推薦劑量 Hunterase的推薦劑量方案為0.5mg/kg體重，每周一次靜脈輸注。Hunterase是一種靜脈注射濃縮液，使用前須采用100 mL 0.9％氯化鈉注射液稀釋。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取體積為3.0 mL,僅供一次性使用。 建議使用配備0.2微米(um)過濾器的輸液器。 應(yīng)在1-3小時(shí)內(nèi)完成總體積輸注。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，患者可能需要延長輸注時(shí)間，但是，輸注時(shí)間不應(yīng)超過8小時(shí)。在輸注開始前15分鐘內(nèi)，初始輸注速率應(yīng)為8 mL/hr。如果輸注的耐受性良好，可每15分鐘增加8 mL/hr，以在規(guī)定時(shí)間內(nèi)給予全部藥液量。但是，輸注速率不得超過100 mL/hr。如果發(fā)生輸液反應(yīng)，根據(jù)臨床判斷，可以減慢輸注速率和/或暫停輸注，或停止輸注。Hunterase不應(yīng)在輸液管內(nèi)與其他產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行輸注。 2.制備和給藥說明 使用無菌技術(shù)，Hunterase應(yīng)由專業(yè)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行制備和給藥。 根據(jù)患者的體重和0.5mg/kg推薦劑量確定應(yīng)給予的Hunterase總體積和所需藥瓶數(shù)量。 患者體重(kg) x0.5 mg

1.對本品活性成分及任一種賦形劑成分過敏者。2.妊娠中末期及哺乳者。3.膽道阻塞性疾病患者。4.嚴(yán)重肝功能不全患者。5.嚴(yán)重腎功能不良患者(肌酐清除率<30ml/分鐘)。

以下內(nèi)容包括本品臨床試驗(yàn)的不良反應(yīng)、免疫原性、.上市 后不良反應(yīng)以及同類藥品的不良反應(yīng)4個(gè)部分。 由于臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此觀察到的某種藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接與其它藥物臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率相比較，可能也不能反映臨床實(shí)踐中觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。 1.本品臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng) 截至目前，本品進(jìn)行了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，每周一次接受Hunterase治療的患者在臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良反應(yīng)如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn):_對31名6至35歲并患有MPSⅡ的男性患者進(jìn)行了一項(xiàng)為期24周、單盲、活性藥物對照的Hunterase 臨床試驗(yàn)。31名患者均為既往接受過酶替代治療的韓國人，所有受試者隨機(jī)分配至三個(gè)試驗(yàn)組(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受試者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受試者；以及活性對照藥Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受試者)。該試驗(yàn)中，Hunterase的不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)(發(fā)生率)分別為: 0.5 mg/kg組發(fā)生蕁麻疹1例(10％)，瘙癢1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖貯積癥Ⅱ 型患者中開展臨床試驗(yàn)，尚不清楚對人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此除非有明確的必要性，否則妊娠期間不建議使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可經(jīng)人乳汁分泌，本品應(yīng)慎用于哺乳期女性。

固定劑量復(fù)方制劑在國外一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦氫氯噻嗪片治療組以及替米沙坦單藥治療組之間是相似的，該項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)共納入1471例患者，其中835例接受替米沙坦+氫氯噻嗪治療，636例接受替米沙坦單藥治療。未確定不良事件的劑量相關(guān)關(guān)系，不良事件與性別、年齡以及種族之間無相關(guān)關(guān)系。所有臨床試驗(yàn)中報(bào)告的發(fā)生率在替米沙坦+氫氯噻嗪治療組明顯高于安慰劑治療組(p≤0.05)的不良反應(yīng)依照系統(tǒng)器官分類在下表中列出。已知在單獨(dú)給予替米沙坦氫氯噻嗪片成份之一即替米沙坦或氫氯噻嗪時(shí)會發(fā)生、但在臨床試驗(yàn)中未觀察到的不良反應(yīng)可能會在替米沙坦氫氯噻嗪片治療期間發(fā)生。采用以下標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行分級：極常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1,000，<1/100)；罕見(≥1/10,000，<1/1000)；極罕見(<1/10,000)。自主神經(jīng)系統(tǒng)常見：陽痿整體，全身異常常見：背痛、流感樣癥狀、疼痛不常見：過敏、腿痛中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)常見：頭暈、眩暈胃腸系統(tǒng)常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃炎不常見：胃腸道功能紊亂代謝與營養(yǎng)系統(tǒng)常見：高膽固醇血癥、低鉀血癥不常見：糖尿病控制不佳、高尿酸血癥肌肉骨骼系統(tǒng)常見：關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)病、肌痛精神系統(tǒng)常見：焦慮呼吸系統(tǒng)常見：支氣管炎、咽炎、鼻竇炎、上呼吸道感染皮膚與附屬器官系統(tǒng)常見：濕疹不常見：皮膚功能異常泌尿系統(tǒng)常見：泌尿道感染與其他血管緊張素II受體拮抗劑一樣，在替米沙坦氫氯噻嗪片治療期間觀察到了血管性水腫、蕁麻疹以及其他相關(guān)反應(yīng)的單個(gè)病例。實(shí)驗(yàn)室檢查在替米沙坦氫氯噻嗪片臨床試驗(yàn)中所觀察到的實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果的變化已包含在上面的內(nèi)容中

藥理作用 黏多糖貯積癥Ⅱ型(MPS Ⅱ，也稱亨特綜合征)是一種X染色體連鎖隱性疾病，由溶酶體酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多種細(xì)胞的溶酶體中逐漸積累，導(dǎo)致細(xì)胞充血、器官腫大、組織破壞及系統(tǒng)功能障礙。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供細(xì)胞溶酶體攝取，該酶寡糖鏈上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可與細(xì)胞表面的M6P受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞溶酶體分解代謝積累的GAG。 毒理研究 遺傳毒性 尚未開展艾度硫酸酯酶β的遺傳毒性試驗(yàn)。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次靜脈注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以體表面積計(jì)算,約為人體推薦周劑量的1.6 倍)，對雄性大鼠的生育力未見明顯影響。尚未在雌性動物中開展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性試驗(yàn)。 致癌性尚未開展艾度硫酸酯酶β的長期致癌性試驗(yàn)。

有關(guān)替米沙坦氫氯噻嗪片兩種組分的附加信息此前報(bào)告的使用替米沙坦氫氯噻嗪片兩種組分之一時(shí)所觀察到的不良反應(yīng)也可能是替米沙坦氫氯噻嗪片治療時(shí)的可能不良反應(yīng)，即使在替米沙坦氫氯噻嗪片臨床研究中未觀察到。替米沙坦：替米沙坦的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似。安慰劑對照臨床試驗(yàn)中所報(bào)告的不良事件總體發(fā)生率在替米沙坦治療組為41.4%，在安慰劑治療組為43.9%，二者通常是相似的。下表中列出的藥物不良反應(yīng)源于所有替米沙坦治療性臨床試驗(yàn)累積病例，這些臨床試驗(yàn)總共納入了5788例接受替米沙坦治療的高血壓患者：整體，全身異常常見：背痛(例如坐骨神經(jīng)痛)、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀(如泌尿道感染，包括膀胱炎)不常見：視覺異常、出汗增多中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)不常見：眩暈胃腸系統(tǒng)常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸道疾病不常見：口干、腸胃氣脹肌肉骨骼系統(tǒng)常見：關(guān)節(jié)痛、腿部痙攣或腿痛、肌痛不常見：腱炎樣癥狀精神系統(tǒng)不常見：焦慮呼吸系統(tǒng)常見：上呼吸道感染，包括咽炎和鼻竇炎皮膚與附屬器系統(tǒng)常見：濕疹樣皮膚異常此外，自從替米沙坦上市以來，所報(bào)告的紅斑、瘙癢癥、衰弱、失眠、抑郁、胃不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多、血小板減少癥、虛弱以及缺乏療效的病例很少。實(shí)驗(yàn)室檢查偶見下列情況，即血紅蛋白降低或血尿酸升高的發(fā)生頻率在替米沙坦治療組高于安慰劑治療組。在替米沙坦治療組也觀察到血清肌酐升高或肝酶升高，但這些實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果改變的發(fā)生頻率與安慰劑治療組相似或低于安慰劑治療組(見【注意事項(xiàng)】)。氫氯噻嗪:氫氯噻嗪可導(dǎo)致或加重血容量不足從而導(dǎo)致電解質(zhì)失衡

輸液相關(guān)反應(yīng) Hunterase給藥的患者可能發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)。最常見的輸液相關(guān)反應(yīng)大多數(shù)為輕中度，包括皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、皮疹、瘙癢)、發(fā)熱、頭痛、高血壓和潮紅。通過減慢輸注速率、中斷輸注或給予藥物(抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇)可以治療或改善輸液相關(guān)反應(yīng)。 速發(fā)過敏反應(yīng)和超敏反應(yīng) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及應(yīng)用中尚未觀察到危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，但在輸注Hunterase的同類藥物期間觀察到一-些患者發(fā)生危及生命的嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，反應(yīng)包括呼吸窘迫、缺氧、低血壓、驚厥發(fā)作和/或血管性水腫。由于可能發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，因此輸注Hunterase時(shí)應(yīng)準(zhǔn)備好隨時(shí)可用的適當(dāng)醫(yī)療支持措施。如發(fā)生輸注期間嚴(yán)重速發(fā)型過敏反應(yīng)，則后續(xù)輸注應(yīng)在輸注前或期間通過使用抗組胺藥和/或皮質(zhì)類固醇、減緩Hunterase輸注速率和/或提前停用Hunterase (如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀)進(jìn)行管理。 與給藥相關(guān)的急性呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥 呼吸功能受損或急性呼吸道疾病患者因輸液反應(yīng)而發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)可能更高。 急性心肺功能衰竭風(fēng)險(xiǎn) 在Hunterase臨床試驗(yàn)及上市應(yīng)用中尚未發(fā)現(xiàn)急性心