阿德福韋酯片

齊多拉米雙夫定片

本品主要成份：阿德福韋酯化學(xué)名稱：9-{2- [二-(新戊酰氧基甲氧基)磷?；籽趸鵠 乙基｝腺嘌呤分子式為：C20H32N5O8P 分子量為：501.48

主要成分為拉米夫定。

四川美大康華康藥業(yè)有限公司

葛蘭素史克(天津)有限公司

國藥準字H20100092

國藥準字H20045503

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊?

適用于HIV感染的成人及12歲以上兒童，這些病人有進行性免疫缺陷。本品可降低HIV-1的病毒量，增加CD4+細胞數(shù)。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對...

成人及12歲以上兒童：推薦劑量為每天2次，每次1片，可與或不與食物同服。如果臨床需要減少本藥的劑量，或需減少或停用本藥中的某一成分(拉米夫定或齊多夫定)時，則用拉米夫定(Epivir)及齊多夫定(Retrovir)的單獨片劑/膠囊和口服液。

文獻報道，國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中，觀察到的不良反應(yīng)包括：胸悶、頭痛、眼干澀、惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛、自覺脫發(fā)、肝臟結(jié)節(jié)、白細胞減少、血小板減少、BUN升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、SB升高、ALP升高、CPK升高、TBIL升高、PT延長、轉(zhuǎn)肽酶異常、血糖異常。上市后數(shù)據(jù)　　除臨床試驗所報告的不良反應(yīng)外，在阿德福韋酯上市后，已有下述可能的不良反應(yīng)報告。由于此類不良事件屬于自愿上報，且來源于未知數(shù)量的人群，因此并未對其發(fā)生頻率進行評估。 代謝及營養(yǎng)異常：低磷血癥　 肌肉與結(jié)締組織異常：肌病，骨軟化(均與近曲腎小管病變有關(guān)) 　 消化系統(tǒng)異常：胰腺炎　 腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：　 腎功能衰竭，近曲腎小管病變，范可尼綜合癥。

已知對拉米夫定、齊多夫定或?qū)χ苿┲械娜魏钨x形劑過敏者忌用本藥。齊多夫定忌用于中性粒細胞0.75x109/L或血紅蛋白水平7.5g/dL或(4.65mmol/L)的病人，故而本藥也忌用于這類病人。拉米夫定治療兒童的資料還不多，因此，拉米夫定對于12歲以下的兒童忌用。

兒童注意事項： 12歲以下兒童禁用本品，因為不能根據(jù)兒童的體重準確的減少藥物劑量。 妊娠與哺乳期注意事項： 1.物生殖研究表明，拉米夫定和齊多夫定都能通過胎盤并增加早期胎兒的死亡。拉米夫定能導(dǎo)致兔子早期胚胎的絲網(wǎng)增加，而齊多夫定對大鼠和兔子都有影響。拉米夫定在動物試驗中不會致畸，在大鼠器官形成期給以母體中毒劑量的齊多夫定會增加畸胎發(fā)生率，而低劑量則發(fā)現(xiàn)有畸胎的產(chǎn)生。動物生殖實驗研究無法完全預(yù)示人體反應(yīng)，故而建議懷孕的最初3個月不服用本藥，除非治療對母體的益處超過對胎兒造成的危險性。齊多夫定用于孕婦及新生兒時，可降低HIV經(jīng)母嬰傳播的機率。但拉米夫定沒有這些數(shù)據(jù)可查，人類妊娠時使用拉米夫定的安全性尚未肯定?？傊谌焉锲?，只有用藥的預(yù)期益處超過可能發(fā)生的危險時，才能考慮用本藥?；谠趧游镌囼炛邪l(fā)現(xiàn)的致癌作用及突變的產(chǎn)生，不能排除本藥對人有致癌作用的危險性。齊多夫定對嚙齒動物致癌作用的研究結(jié)果能否適用于人類尚不確定，而在終身服用齊多夫定的嚙齒動物中發(fā)現(xiàn)晚期有陰道瘤的發(fā)生(發(fā)生于連續(xù)19個月每日使用口服劑量的齊多夫定后)。這些發(fā)現(xiàn)與經(jīng)齊多夫定治療的感染及未感染HIV的嬰兒之間的相關(guān)性尚不清楚。但是應(yīng)將這些發(fā)現(xiàn)告知那些考慮使用本藥的孕婦。對雌、雄鼠的研究中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定和齊多夫定對繁殖力有影響。目前尚無關(guān)于藥物對女性生殖力影響的資料，未發(fā)現(xiàn)齊多夫定對男性精子的數(shù)目、形態(tài)及運動力的影響。 2.哺乳：研究口服治療的哺乳期大鼠時發(fā)現(xiàn)其乳液中有拉米夫定和齊多夫定。人乳中是否同樣如此尚不清楚。鑒于這些藥有分泌到乳液中的可能性，建議服用本藥的母親不要用乳液哺育新生兒。 老人注意事項： 對于該年齡組的病人，尚無特殊資料可循。但是對這組病人建議進行特殊的關(guān)注，因為伴隨年齡的增加，會發(fā)生諸如腎功能降低和血液學(xué)參數(shù)改變等變化。

1.拉米夫定和齊多夫定對HIV-1及HIV-2是有效的選擇性抑制劑。兩者具有強的協(xié)同作用，能抑制細胞培養(yǎng)中HIV的復(fù)制。它們都可被細胞內(nèi)激酶逐漸代謝為5-三磷酸鹽(TP)。 2.拉米夫定-TP及齊多夫定-TP是HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的底物競爭性抑制劑。但是，其主要抗病毒活性是通過單磷酸鹽的形式摻入到病毒的DNA鏈，從而導(dǎo)致病毒DNA鏈的終止。 3.拉米夫定及齊多夫定的三磷鹽酸對宿主細胞DNA聚合酶的親和力比對病毒DNA小得多。體外試驗中，拉米夫定和/或齊多夫定對HIV的敏感性和臨床治療反應(yīng)之間的關(guān)系仍在研究中。由于體外敏感試驗尚未標準化，因而不同的方法學(xué)可有不同的結(jié)果。 4.臨床試驗表明，拉米夫定及齊多夫定聯(lián)合使用可減少HIV病毒載量，并增加CD4細胞的計數(shù)。臨床終期試驗數(shù)據(jù)表明，拉米夫定單獨與齊多夫定聯(lián)合用藥，或治療方案中同時含有齊多夫定，會顯著降低疾病進展及死亡的危險?？过R多夫定病毒株在獲得拉米夫定耐藥性的同時可轉(zhuǎn)變?yōu)辇R多夫定敏感株。另外，體外試驗證實，兩藥聯(lián)合使用可延遲齊多夫定耐藥株的出現(xiàn)。分別經(jīng)拉米夫定和齊多夫定治療后，可引起HIV病毒的臨床分離株在體外對曾暴露過的核苷類似物的敏感性降低。然而，體外試驗研究也表明，齊多夫定的耐藥病毒分離株在同時獲得拉米夫定耐藥性時，又能成為齊多夫定的敏感株。而且，有臨床現(xiàn)象表明，體內(nèi)試驗對從未用過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的病人進行拉米夫定和齊多夫定聯(lián)合治療，可以延緩對齊多夫定耐藥性的產(chǎn)生。 5.拉米夫定和齊多夫定合用時無協(xié)同的毒性作用，二者合用與臨床有關(guān)的毒性反應(yīng)為貧血，中性粒細胞少及白細胞減少。 6.致突變性：細菌實驗中，拉米夫定和齊多夫定均無致突變作用。但在哺乳動物體外試驗中，如小鼠淋巴瘤實驗，它們和其它核苷類似物一樣有活性作用。體內(nèi)研究表明，拉米夫定的血藥濃度在達到臨床血藥濃度的40-50倍時，無遺傳學(xué)毒性。體外的致突變作用不能在體內(nèi)試驗中得到證實，因此接受拉米夫定進行治療不會有遺傳毒性的危險。小鼠多劑量口服齊多夫定的微核試驗中觀察到齊多夫定對染色體的誘裂性。艾滋病病人接受過齊多夫定的治療后，周圍血淋巴細胞內(nèi)也可見很多染色體碎片。上述發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確。 7.致癌性：大鼠和小鼠的長期口服致癌試驗中，未發(fā)現(xiàn)拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齊多夫定的致癌試驗中，可觀察到晚期出現(xiàn)的陰道表皮癌，但在兩個種屬的任何性別中未觀察到齊多夫定有關(guān)的其它腫瘤。隨后的陰道內(nèi)致癌試驗證實了陰道癌的出現(xiàn)為嚙齒類動物陰道表皮長期局部暴露在尿液中未被代謝的高濃度的齊多夫定所致。上述齊多夫定嚙齒類動物致癌作用的預(yù)言對于人類是否有意義不能肯定，上述發(fā)現(xiàn)是否有臨床意義尚不明確。另外，在小鼠中進行了兩個經(jīng)胎盤的致癌性研究。其中一項由美國國立癌癥研究所進行的研究中，從妊娠的第12天到18天給予懷孕的小鼠以最大耐受劑量的齊多夫定。出生1年后，曾暴露于最高劑量組(420mg/kg體重)的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的腫瘤的發(fā)生率增加。在第二項研究中，從妊娠第10天起以40mg/kg的劑量連續(xù)給予齊多夫定24個月。治療相關(guān)性發(fā)現(xiàn)僅限于晚期出現(xiàn)的陰道表皮腫瘤，其發(fā)生率和出現(xiàn)時間與標準劑量口服的致癌試驗相似。因此，第二個試驗表明齊多夫定并非為經(jīng)胎盤的致癌物?？傻贸鼋Y(jié)論，第一個試驗中的經(jīng)胎盤的致癌性數(shù)據(jù)表明一個假設(shè)的危險性，同時可證明感染HIV的懷孕婦女使用齊多夫定可減少HIV對未感染兒童母嬰傳播的危險。 8.生殖毒性：在動物生殖試驗中，拉米夫定和齊多夫定均可進入胎盤，并已在人體試驗中得到證實。在相對較低的全身藥物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，這與人的情況一致。但在很高的全身藥物暴露下，大鼠試驗卻未出現(xiàn)。齊多夫定在上述兩種動物中的作用相似，但僅在很高的全身藥物暴露下。拉米夫定在動物試驗中未見致畸性。在器官形成時給予大鼠以產(chǎn)科的毒性劑量會導(dǎo)致畸形發(fā)生率的增加，但在低劑量下未見致胎兒畸形的證據(jù)。 9.生殖力：拉米夫定和齊多夫定并不損害大鼠試驗中雄性和雌性的生殖力。

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。療程最佳療程尚未確定。腎功能　　10MG阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發(fā)生腎功能損害的總體危險性較低;在本身有腎損害危險因素，基礎(chǔ)腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物(如環(huán)孢素、他克莫司、氨基糖甙類、萬古霉素和非甾體抗炎藥)的患者，可能引起腎功能損害。建議所有患者在服用阿德福韋酯之前應(yīng)檢測其肌酐清除率?！　∷谢颊咴诎⒌赂ｍf酯治療過程中都要監(jiān)測腎功能，這一點非常重要。對于有發(fā)生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規(guī)監(jiān)測血清肌酐和血清磷的變化。肝功能　　在停止乙型肝炎治療(包括用阿德福韋酯治療)的患者中，已有報告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須定期監(jiān)測肝功能至少數(shù)月。需要時應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。　　患者在使用核苷類似物治療時，曾有通常與肝臟脂肪變性和嚴重肝腫大相關(guān)的乳酸性酸中毒(不伴低氧血癥)，包括個別致死病例的報道。當出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶水平的快速升高、進展性肝腫大或不明原因的代謝性乳酸性酸中毒，應(yīng)該停止核苷類似物的治療。任何伴有肝臟腫大或其他已知肝臟疾病危險因素的患者(特別是肥胖婦女)使用核苷類似物應(yīng)給予注

1.當需要對拉米夫定或齊多夫定單獨進行劑量調(diào)整時，建議分別用其單制劑。病人在服用本藥的同時，自我服藥要謹慎。 2.本藥用于治療慢性乙型肝炎引起的進行性肝硬化時應(yīng)慎重，因為曾有停用拉米夫定引起肝炎復(fù)發(fā)的危險之報道。 3.對駕駛及儀器使用能力的影響：目前，尚無對拉米夫定或齊多夫定影響駕駛及儀器操作能力的研究，而且，這些活動的決定性因素并不能通過藥物的臨床藥理預(yù)測出來。但是，在考慮病人的駕駛及儀器操作能力時，應(yīng)考慮病人的臨床狀況和拉米夫定及齊多夫定的副作用。