恩替卡韋膠囊

阿德福韋酯片

本品主要成份為：恩替卡韋。

本品的主要成份為阿德福韋酯。

南京正大天晴制藥有限公司

河北醫(yī)科大學(xué)制藥廠

國藥準(zhǔn)字H20120038

國藥準(zhǔn)字H20100172

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見[用法用量]。

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基酸轉(zhuǎn)移酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?

患者應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下服用甘澤。 推薦劑量： 成人和16歲及以上的青少年口服...

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。 成人(18-65歲)：對(duì)于腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10mg，飯前或飯后口服均可?；颊邞?yīng)當(dāng)定期監(jiān)測(cè)乙型肝炎生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物，至少每6個(gè)月1次。 下列情況可以考慮停藥：根據(jù)拉米夫定的治療經(jīng)驗(yàn)，HBeAg 陽性的患者在使用本品治療發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后，繼續(xù)治療6個(gè)月，檢測(cè)確認(rèn)療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達(dá)到HBsAg發(fā)生血清轉(zhuǎn)換或失去療效停藥。停藥時(shí)須權(quán)衡利弊。應(yīng)當(dāng)由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。在治療過程中發(fā)生失代償肝病或肝硬化失代償?shù)幕颊?，不推薦停藥。 腎功能損害的患者：阿德福韋經(jīng)腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率50mL/min的患者不需要調(diào)整給藥間期。肌酐清除率 50mL/min的患者的給藥間期的詳細(xì)調(diào)整方案見表1。給藥次數(shù)不能超過表中的推薦次數(shù)。雖然藥代動(dòng)力學(xué)研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對(duì)給藥間期調(diào)整的指導(dǎo)，尚未在臨床上評(píng)價(jià)安全性和有效性。因此，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10mL/m

在國外進(jìn)行的研究中，甘澤最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。 在這4項(xiàng)研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)異常而退出研究。 在這些研究中，使用恩替卡韋的患者在治療過程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線值的2倍時(shí)，通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間，ALT可恢復(fù)正常；在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。故在用藥期間，需定期檢測(cè)肝功能。 停止治療后的肝炎加劇： 肝炎急性加劇或ALT復(fù)燃的定義為：ALT大于10倍的正常值上限和大于2倍患者的參考水平（基線值或停藥時(shí)最后一次檢測(cè)值間的最小值）。 這些研究中，如果在第52周或之后達(dá)到方案所規(guī)定的治療應(yīng)答后，可允許一亞組患者停藥。如果未達(dá)到治療應(yīng)答而停用恩替卡韋，則停藥后發(fā)生ALT復(fù)燃的概率可能更高。 停藥后惡化的中位時(shí)間對(duì)于恩替卡韋治療的患者為23周，而對(duì)于拉米夫定治療的患者為10周。 在中國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，最常見的不良事件有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良事件多

文獻(xiàn)報(bào)道，國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良。國內(nèi)臨床研究中，觀察到的不良反應(yīng)包括：胸悶、頭痛、眼干澀、惡心、嘔吐、腹脹、上腹痛、自覺脫發(fā)、肝臟結(jié)節(jié)、白細(xì)胞減少、血小板減少、BUN升高、血肌酐升高、血鈉濃度升高、肝功能異常、SB升高、ALP升高、CPK升高、TBil升高、PT延長、轉(zhuǎn)肽酶異常、血糖異常。上市后數(shù)據(jù)除臨床試驗(yàn)所報(bào)告的不良反應(yīng)外，在阿德福韋酯上市后，已有下述可能的不良反應(yīng)報(bào)告。由于此類不良事件屬于自愿上報(bào)，且來源于未知數(shù)量的人群，因此并未對(duì)其發(fā)生頻率進(jìn)行評(píng)估。代謝及營養(yǎng)異常：低磷血癥肌肉與結(jié)締組織異常：肌病，骨軟化(均與近曲腎小管病變有關(guān))消化系統(tǒng)異常：胰腺炎腎臟及泌尿系統(tǒng)異常：腎功能衰竭，近曲腎小管病變，范可尼綜合癥。

孕婦及哺乳期婦女用藥：恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)-利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。 目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 兒童用藥：16歲以下兒童患者使用甘澤的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 老年用藥：由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加甘澤的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對(duì)甘澤的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗(yàn)報(bào)告也未發(fā)

孕婦及哺乳期婦女用藥：生育能力動(dòng)物研究表明, 阿德福韋酯對(duì)雄性和雌性動(dòng)物的生育能力沒有影響(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠阿德福韋酯在妊娠婦女中的應(yīng)用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動(dòng)物研究表明有生殖毒性(見【藥理毒理】-臨床前安全性資料)。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應(yīng)權(quán)衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。阿德福韋酯對(duì)HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此, 應(yīng)當(dāng)遵照標(biāo)準(zhǔn)的推薦方案對(duì)嬰兒實(shí)施預(yù)防免疫, 以防止新生兒感染HBV。因?yàn)閷?duì)發(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)性尚不明確, 所以建議用阿德福韋酯治療的育齡期婦女要采取有效的避孕措施。哺乳期哺乳期目前還不知道阿德福韋是否會(huì)分泌到人的乳汁中。所以應(yīng)當(dāng)告戒正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。兒童用藥：本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。阿德福韋酯不宜用于兒童和青少年。老年用藥：本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。老年患者接受本品應(yīng)予注意，這是因?yàn)槔夏昊颊咝募鹿δ軠p弱，且合并疾病和同時(shí)服用其他藥物的發(fā)生頻度較高。

遺傳毒性： 在人類淋巴細(xì)胞培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋是染色體斷裂的誘導(dǎo)劑。在Ames實(shí)驗(yàn)（使用傷寒桿菌、大腸桿菌、使用或不用代謝激活劑）、基因突變實(shí)驗(yàn)和敘利亞倉鼠胚胎細(xì)胞轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)恩替卡韋不是突變誘導(dǎo)劑。 在大鼠的經(jīng)口給藥微核實(shí)驗(yàn)和DNA修復(fù)實(shí)驗(yàn)中，恩替卡韋也呈陰性。 生殖毒性： 在生殖毒性研究中，連續(xù)4周給予恩替卡韋，劑量最高達(dá)30mg/kg，在給藥劑量超過人體最高推薦劑量1.0mg/天的90倍時(shí)，沒有發(fā)現(xiàn)雄性和雌性大鼠的生育力受到影響。 在恩替卡韋的毒理學(xué)研究中，當(dāng)劑量至人體劑量的35倍或以上時(shí)，發(fā)現(xiàn)嚙齒類動(dòng)物與狗出現(xiàn)了輸精管的退行性變。在猴子實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)睪丸的改變。 恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。 致癌性： 在小鼠試驗(yàn)中，當(dāng)劑量至人體劑量的3至40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腺瘤的發(fā)生率增加。當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性和雌性小鼠的肺部腫瘤的發(fā)生率增加。 當(dāng)劑量至人體劑量的3倍時(shí)，雄性小鼠肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加；當(dāng)劑量至人體劑量的40倍時(shí)，雄性小鼠的肺部腺瘤和腫瘤發(fā)生率增加。 小鼠先出現(xiàn)肺細(xì)胞增生，繼而出現(xiàn)肺部腫瘤，但給予甘澤的大鼠、狗和猴中并未發(fā)現(xiàn)肺細(xì)胞增生，這提示在小

藥效學(xué)特征作用機(jī)制阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)磷酸化核苷類似物。在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)：一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競(jìng)爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)是0.1μM。但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM?？共《净钚酝ㄟ^轉(zhuǎn)染HBV的人類肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系確定的阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度(lC50)是0.2～2.5μM，阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性對(duì)接受阿德福韋治療后但仍可檢測(cè)出血清HBV DNA的患者進(jìn)行長期(96～144周)的耐藥基因型分析，確定rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4-14倍，產(chǎn)生這種變異的6名患者的血清HBV DNA水平均出現(xiàn)反跳。rtA181V變異導(dǎo)致其體外對(duì)阿德福韋敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的3名患者中，2

腎功能不全的患者： 肌酐清除率<50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量。 肝移植受體患者： 恩替卡韋治療肝移植受體的安全性和有效性尚不清楚。如果認(rèn)為肝移植受體需要接受恩替卡韋治療，其曾經(jīng)或正在接受可能影響腎功能的免疫抑制，如:環(huán)孢菌素或他克莫司的治療，應(yīng)在恩替卡韋給藥前及給藥過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能。 患者須知： 患者應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用恩替卡韋，并告知醫(yī)生任何新出現(xiàn)的癥狀及合并用藥情況。應(yīng)告知患者如果停藥有時(shí)會(huì)出現(xiàn)肝臟病情加重，所以應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。 患者在開始恩替卡韋治療前，需要進(jìn)行xxx抗體的檢測(cè)。應(yīng)告知患者如果感染了xxx而未接受有效的xxx藥物治療，恩替卡韋可能會(huì)增加對(duì)xxx藥物治療耐藥的機(jī)會(huì)。 使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此，需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 避免與腎毒性藥物合用；3. 定期監(jiān)測(cè)腎功能和血磷水平；4. 避免過量飲酒；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)立即停藥。