恩替卡韋分散片

聯(lián)苯雙酯滴丸

本品主要成份為：恩替卡韋。

　　本品主要成分及其化學(xué)名稱：本品的主要成分為聯(lián)苯雙酯滴丸,其化學(xué)名稱為4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-雙(亞甲二氧基)聯(lián)苯-2，2’-二羥酸二甲酯。

湖南千金協(xié)力藥業(yè)有限公司

萬邦德制藥集團(tuán)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20140093

國藥準(zhǔn)字H33021305

本品適用于病毒復(fù)制活躍，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性成人乙型肝炎的治療(包括代償及失代償期肝病患者)。也適用于治療2歲至<18歲慢性HBV感染代償性肝病的核苷初治兒童患者，有病毒復(fù)制活躍和血清ALT水平持續(xù)升高的證據(jù)或中度至重度炎癥和/或纖維化的組織學(xué)證據(jù)。其具體使用方法參見[用法用量]。

臨床用于慢性遷延肝炎伴ALT升高者，也可用于化學(xué)毒物、藥物引起的ALT升高。升高。

項下腎功能不全患者的劑量調(diào)整）。兒童用藥：尚無兒童使用該藥的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。

　　口服：滴丸劑，5粒/次，每日3次，必要時6~10粒/次，每日3次，3月，ALT正常后改為5粒/次，每日3次，連服3月。兒童口服：0.5mg/kg,，每日3次，連用3~6個月。

對不良反應(yīng)的評價基于4項全球的臨床試驗：AI463014，AI463022，AI463026，AI463027以及3項在中國進(jìn)行的臨床試驗（AI463012，AI463023，AI463056）。在這7項研究中，共有2596位慢性乙肝患者入選。在與拉米夫定對照的研究中，恩替卡韋與拉米夫定的不良事件和實驗室檢查異常情況相似。在國外進(jìn)行的研究中，本品最常見的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈、惡心。拉米夫定治療的患者普遍出現(xiàn)的不良事件有：頭痛、疲勞、眩暈。在這4項研究中，分別有1%的恩替卡韋治療的患者和4%拉米夫定治療的患者由于不良事件和實驗室檢測指標(biāo)異常而退出研究。 國外臨床不良事件 表2比較了在4項臨床研究中恩替卡韋和拉米夫定的不同。其中選擇了中到重度不良事件和治療過程中發(fā)生的至少有可能與治療相關(guān)的臨床不良事件作為比較的指標(biāo)。 表2：四項為期兩年的恩替卡韋臨床研究中，中到嚴(yán)重（2至4級）的臨床不良事件（詳見說明書） 國外實驗室檢測指標(biāo)異常 表3列出四項臨床試驗中使用恩替卡韋和拉米夫定治療后，實驗室檢查異常的發(fā)生頻率。 表3：四項恩替卡韋臨床試驗中，2年治療期間危急實驗室檢查異常（詳見說明書）

　　肝硬化者禁用。慢性活動性肝炎者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥： 恩替卡韋對妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對胎兒潛在的風(fēng)險利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。 兒童用藥：16歲以下兒童患者使用本品的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。 老年用藥：由于沒有足夠的65歲及以上的老年患者參加本品的臨床研究，尚不清楚老年患者與年輕患者對本品的反應(yīng)有何不同。其他的臨床試驗報告也未發(fā)現(xiàn)老

兒童注意事項： 兒童用藥酌減。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女禁用。 老人注意事項： 老年患者慎用本品。

藥理作用 　　微生物學(xué)作用機(jī)制 　　本品為鳥嘌呤核苷類似物，對乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。它能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時。通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：（1）HBV多聚酶的啟動；（2）前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3）HBV DNA正鏈的合成。恩替卡韋三磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）為0.0012μM。恩替卡韋三磷酸鹽對細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μM。 　　抗病毒活性 　　在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度（EC50）為0.004μM。恩替卡韋對拉米夫定耐藥病毒株（rtL180M，rtM204V）的EC50的中位值是0.026μM（范圍0.01至0.059μM），而恩替卡韋對在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長的1型人類免疫缺陷病毒（HIV）無臨床相關(guān)活性（EC50]10μM）。 　　每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒D

　　本品為我國創(chuàng)制的一種治療肝炎的降酶藥物，是合成五味子丙素時的中間體。小鼠口服本品150~200mg/kg，可減輕因四氯化碳所致的肝臟損害和谷丙轉(zhuǎn)胺酶(ALT)升高。對四氯化碳所致的肝臟微粒體脂質(zhì)過氧化、四氯化碳代謝轉(zhuǎn)化為一氧化碳有抑制作用，并降低四氯化碳代謝過程中還原型輔酶Ⅱ及氧的消耗，從而保護(hù)肝細(xì)胞生物膜的結(jié)構(gòu)和功能。本品亦可降低潑尼松誘導(dǎo)所致的肝臟ALT升高，能促進(jìn)部分肝切除小鼠的肝臟再生。本品的降酶作用并非直接抑制血清及肝臟ALT活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是肝組織損害減輕的反映。本品對細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，從而加強(qiáng)對四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。對部分肝炎病人有改善蛋白代謝作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。對HbsAg及HbeAg無陰轉(zhuǎn)作用，也不能使腫大的肝脾縮小。

腎功能不全的患者：肌酐清除率＜50ml/min，包括血透析或CAPD的患者，建議調(diào)整恩替卡韋的給藥劑量（見

　　1少數(shù)病人用藥過程中ALT可回升，加大劑量可使之降低。停藥后部分患者ALT反跳，但繼續(xù)服藥仍有效。2個別患者于服藥過程中可出現(xiàn)黃疸及病情惡化，應(yīng)停藥。