文悅思(鹽酸文拉法辛緩釋膠囊)

拉莫三嗪分散片

本品主要成分為鹽酸文拉法辛。

本品主要成份為拉莫三嗪。

北京福元醫(yī)藥股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20143052

H20110590

本品適用于治療各種類型抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛性焦慮癥。

癲癇，12歲以上兒童及成人的單藥治療，2歲以上兒童及成人的添加治療，詳見內(nèi)包裝說明書。

本品推薦劑量為每次75mg，每日一次。二周后根據(jù)病情可增加至150mg/日，如果需要，劑量可進一步增至225mg/日。每次劑量的遞增應(yīng)間隔二周左右，不能少于4天。75mg劑量的抗抑郁作用一般可以在治療二周后觀察到。本品應(yīng)與食物同服。用水整粒送服。不能掰開、壓碎、咀嚼，或?qū)⒛z囊化在水中。本品應(yīng)在相同的時間(早晨或晚間)服用，每日一次。正在服用文拉法辛速釋片的抑郁癥患者可以改換使用怡諾思緩釋膠囊。例如服用文拉法辛速釋片37.5mg每日二次的患者可以換用怡諾思緩釋膠囊75mg每日一次。換藥時，要根據(jù)患者情況作劑量調(diào)整。腎功能或肝功能損害的患者。腎功能或肝功能損害的患者的文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的半衰期延長。因此腎損害患者(GFR=10-70ml/分)，每天給藥總劑量必須降低25-50%。對輕度肝損害患者，無需調(diào)整劑量。對中度腎損害(GFR10-30ml/分)或中度肝損害患者，劑量應(yīng)降低50%。對于某些中度肝損害患者，也可將劑量降低50%以上。對于每日劑量低于75mg的患者，可以服用文拉法辛速釋片。尚無足夠的資料支持嚴(yán)重腎損害(GFR<10ml/分)或嚴(yán)重肝損害患者使用本品。對于正在進行血液透析的患者，每天給藥總劑量必須降低50%，且只能在透析治療結(jié)束后給藥。老年患者：老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎(例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對于腎損害的推薦劑量)。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測患者情況。兒童用藥：尚無18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。維持/持續(xù)/延長治療。醫(yī)師應(yīng)定期再評價每個長期使用怡諾思ò<緩釋膠囊患者的療效。一般認(rèn)為重性抑郁癥急性發(fā)作需要數(shù)月或更長時間的維持治療。長期治療期間(12個月)，文拉法辛是有效的。停藥信息：對其他抗抑郁藥突然停藥的影響已十分了解。在怡諾思ò<緩釋膠囊對照臨床試驗中，未對其停藥的影響進行系統(tǒng)評價。對怡諾思ò緩釋膠囊逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件進行的回顧性調(diào)查揭示，以下事件的發(fā)生率至少為，且至少是安慰劑的二倍：頭暈、口干、失眠、惡心、緊張不安和出汗。此外，在文拉法辛速釋片逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件的回顧性調(diào)查揭示以下事件的發(fā)生率至少為5%，且至少是安慰劑的二倍：疲勞、頭痛、惡心、頭暈、睡眠障礙和緊張不安。也有報道腹瀉和輕度躁狂發(fā)作。上市后出現(xiàn)于不同劑量的文拉法辛停藥、降低劑量或逐漸減藥期間的癥狀包括：意識模糊、感覺異常、出汗、眩暈和嘔吐。因此，使用怡諾思ò緩釋膠囊一周以上的患者如果需要停藥，應(yīng)逐漸減藥，減藥的時間至少持續(xù)一周;用怡諾思ò緩釋膠囊治療6周或以上的患者如果需要停藥，建議停藥所需的時間不得少于二周。同時要監(jiān)測患者，以減少停藥癥狀的危險。停藥所需的時間視劑量、療程和患者自身情況而定。（詳見說明書）

口服，可咀嚼或直接吞服，也可用少量的水溶解后服用。單藥治療12歲以上患者本藥單藥治療的初始劑量是25mg，每日一次，連服2周；隨后用50mg，每日1次，連服兩周。此后，每隔1-2周增加劑量，最大增加量為50-100mg，直至達到最佳療效，通常達到最佳療效的維持劑量為100-200mg/日，每日一次或分兩次給藥。詳見內(nèi)包裝說明書。

1.對文拉法辛和本品中其他成分過敏者禁用。 2.禁止同時使用文拉法辛和單胺氧化酶抑制劑:在停用單胺氧化酶抑制劑后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛;停用文拉法辛至少7天后方可開始以單胺氧化酶進行治療。

禁用于已知對拉莫三嗪和本品中任何成分過敏的患者。

兒童注意事項： 遵醫(yī)囑。 妊娠與哺乳期注意事項： 遵醫(yī)囑。 老人注意事項： 遵醫(yī)囑。

臨床試驗期間最常見的與使用文拉法辛相關(guān)的不良事件為：惡心、失眠、口干、嗜睡、頭暈、便秘、出汗、緊張不安、乏力、射精異?；蛐杂龈?。發(fā)生率在3%或以上的不良事件(發(fā)生率大于安慰劑1%以上的不良事件為：厭食、視覺異常/眼調(diào)節(jié)異常、陽痿、嘔吐、震顫、異常夢境、血管擴張、高血壓、皮疹、激越、張力減退和感覺異常。多數(shù)不良事件的發(fā)生和劑量有關(guān)，而且隨著治療的進行，其嚴(yán)重程度和發(fā)生率會下降。一般不導(dǎo)致停藥。在臨床研究中，惡心的發(fā)生率較低。與文拉法辛速釋片相比，本品惡心的發(fā)生率較低。對非抑郁癥受試者的研究顯示，本品惡心的程度和發(fā)生率比文拉法辛速釋片降低2–3倍。在所有上市前的臨床試驗中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血壓升高有臨床意義。而接受安慰劑患者僅為0.4%。文拉法辛速釋片臨床研究顯示血壓增高與劑量相關(guān)?？傮w來講，每日劑量≤200mg時，血壓輕微增高。而在短期劑量探索研究中，每日劑量達300－375mg時，4周時的臥位舒張壓平均增加4mmHg，6周時平均增加7mmHg<。接受文拉法辛治療期間，服用降壓藥的高血壓患者或血壓高于基線值的患者，血壓不一定會進一步升高。0.4%>接受文拉法辛速釋片的患者和0.8%接受對照藥的患者出現(xiàn)有臨床意義的體位性低血壓。與其它抗抑郁藥類似，這種作用在老年患者更為明顯。臨床試驗中，少數(shù)使用文拉法辛速釋片的患者（0.5%）出現(xiàn)可逆性的肝酶升高。某些使用文拉法辛患者出現(xiàn)血清膽固醇改變。使用文拉法辛速釋片患者的血清膽固醇比基線值平均升高0.07mmol/L，該變化的臨床意義尚不清楚。在所有的上市前試驗中，小于1%服用文拉法辛的患者出現(xiàn)有臨床意義的體重增加或減輕。其他抗抑郁藥（包括5－羥色胺再攝取抑制劑）罕見引起低鈉血癥，常為老年患者和服用利尿劑的患者，或其他有血容量減少的患者。這種現(xiàn)象亦罕見于使用文拉法辛速釋片患者，一般為老年患者，停藥后即可恢復(fù)?？挂钟羲幎加型Ｋ幏磻?yīng)，因此建議如需停用任何劑型文拉法辛?xí)r應(yīng)逐漸減藥并進行監(jiān)測。突然停用文拉法辛、降低其劑量或逐漸停藥會出現(xiàn)的癥狀，包括疲乏、頭痛、惡心或嘔吐、頭暈、口干、腹瀉、失眠、緊張不安、意識模糊、感覺異常、出汗，眩暈，輕躁狂，焦慮，激越，嗜睡，厭食，撤藥時，多數(shù)癥狀不嚴(yán)重，而且為自限性的，可不治自愈。（見用法用量）其它不良反應(yīng)還包括：全身：頻發(fā)(發(fā)生率31%)：虛弱、疲倦，非頻發(fā)(發(fā)生率30.1%，<1%)：光過敏反應(yīng)，非常罕見(發(fā)生率<0.01%)：過敏。心血管系統(tǒng)：頻發(fā)：血管擴張(多為潮紅)，非頻發(fā)：低血壓，暈厥，心動過速，非常罕見：QT間期延長，心室纖維性顫動，室性心動過速(包括torsadedepointes)。消化系統(tǒng)：頻發(fā)：食欲下降，非頻發(fā)磨牙。血液和淋巴系統(tǒng)：非頻發(fā)：瘀斑，粘膜出血，罕見(發(fā)生率30.01%，<0.1%)出血時間延長，血小板減少癥，發(fā)生頻率不明：血質(zhì)不調(diào)，包括粒細(xì)胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細(xì)胞減少癥和各類血細(xì)胞減少。代謝和營養(yǎng)：非頻發(fā)：肝功能檢測異常，罕見肝炎，異常抗利尿激素分泌。神經(jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)：性欲下降，鎮(zhèn)靜，非頻發(fā)：情感淡漠，幻覺，肌陣攣，罕見：驚厥，躁狂反應(yīng)，惡性綜合征，5－羥色胺綜合征，發(fā)生頻率不明：妄想。呼吸系統(tǒng)：頻發(fā)：呵欠，發(fā)生頻率不明：肺嗜曙紅細(xì)胞增多。皮膚：非頻發(fā)：脫發(fā)，非常罕見：多形性紅斑，StevensJohnson綜合癥。特殊感覺：頻發(fā)：瞳孔放大，非頻發(fā)：味覺改變。泌尿生殖系統(tǒng)：頻發(fā)：性感喪失，勃起困難，排尿功能受損(多為排尿困難)，非頻發(fā)：女性異常高潮，月經(jīng)過多，尿潴留。肌肉骨骼：發(fā)生頻率不明。橫紋肌溶解。兒童病人：總體而言，文拉法辛在兒童/青少年（6-17歲）中的不良反應(yīng)與成人類似。與成人相同，兒童和青少年患者（6-17歲）可出現(xiàn)食欲下降，體重減輕，血壓升高，膽固醇升高。在兒童進行的臨床研究中，有關(guān)敵意，尤其在重性抑郁病人，自殺相關(guān)不良事件的報告增多，如自殺觀念和自傷。另外，可見以下不良反應(yīng)：腹痛，激越，消化不良，淤斑，鼻出血和肌痛。

藥理學(xué)研究的結(jié)果提示拉莫三嗪是一種電壓性的鈉離子通道阻滯劑。在培養(yǎng)的神經(jīng)細(xì)胞中，它反復(fù)放電和抑制病理性釋放谷氨酸（這種氨基酸對癲癇發(fā)作的形成起著關(guān)鍵性的作用），也抑制谷氨酸誘發(fā)的動作電位的爆發(fā)。在為評價藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用而設(shè)計的試驗中，健康志愿者服用拉莫三嗪240mg，所得結(jié)果與安慰劑無異；然而1000mg苯妥英和10mg安定都顯著地?fù)p害細(xì)微的視覺運動的協(xié)調(diào)和眼球運動，增加和產(chǎn)生主觀的鎮(zhèn)靜作用。另一項研究中，單劑口服600mg的卡馬西平明顯地?fù)p害了細(xì)微視覺運動的協(xié)調(diào)和眼球運動，此時身體的擺動和心率均增加；然而，使用150mg和300mg劑量的拉莫三嗪，結(jié)果與安慰劑無差異。詳見內(nèi)包裝說明書。

育齡婦女使用本品期間應(yīng)采用適當(dāng)?shù)谋茉写胧１仨氉⒁馑械囊钟舭Y患者自殺企圖的危險。醫(yī)師處方本品時，應(yīng)結(jié)合對患者的良好管理，給予最小的處方量，以減少發(fā)生藥物過量的可能。（請參見【兒童用藥】和【不良反應(yīng)】）。在文拉法辛臨床試驗中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復(fù)。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗中，沒有發(fā)生過癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。躁狂/輕癥躁狂曾報道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。在臨床試驗中，有3％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的過敏反應(yīng)，應(yīng)告知醫(yī)師。在整個臨床試驗中，未見服用文拉法辛的患者有“找藥”行為、出現(xiàn)耐受或劑量遞增的情況。然而，醫(yī)師應(yīng)對患者進行藥物濫用史的評價，密切隨訪患者，觀察和注意患者誤用或濫用怡諾思緩釋膠囊的征兆。文拉法辛和其活性代謝物在中、重度的腎功能損害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延長。所以，這些患者應(yīng)慎用本品。如［用法用量］所述，必須使用較小的劑量，或使用文拉法辛速釋片。新近有心肌梗死病史或不穩(wěn)定心臟病患者使用文拉法辛的經(jīng)驗有限，故不能進行評價。這些患者應(yīng)慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰劑的患者出現(xiàn)有臨床意義的心電圖改變。在臨床試驗中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或間期的臨床意義的變化。使用文拉法辛期間，平均心率增加4次/分。心率的增加在高劑量下更為明顯。對于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者，應(yīng)慎用。使用高劑量文拉法辛的患者可發(fā)生血壓升高，這種升高是劑量相關(guān)性的。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。使用文拉法辛可能會發(fā)生瞳孔擴大，因此對于眼內(nèi)壓升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，應(yīng)密切監(jiān)測。文拉法辛可能引起低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征，特別是低血容量患者或脫水患者，包括老年患者和服用利尿劑的患者。服用文拉法辛的患者有可能增加皮膚和粘膜出血的危險性，故在這些部位有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。尚未確定聯(lián)合使用文拉法辛和減肥藥(包括芬特明)的安全性和療效。不推薦同時使用文拉法辛和減肥藥。單用文拉法辛或與其他藥物合用時，不可用于減肥。雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運動性、識別或復(fù)雜行為的能力，但是任何精神作用藥物可能損害判斷、思考和運動的能力。因此，患者在駕駛車輛和操縱危險的機器時應(yīng)謹(jǐn)慎。

曾有皮膚不良反應(yīng)報告，一般發(fā)生在拉莫三嗪開始治療的前8周。大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的；但是，曾罕見嚴(yán)重的、致命危險的皮疹，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性上皮壞死溶解的報道。嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率在成人約為1:1000，12歲以下兒童比成人要高。有研究表明，12歲以下兒童中發(fā)生需住院治療不良反應(yīng)的比率為1:300-1:100。在兒童，最初發(fā)生的皮疹可能會被誤認(rèn)為是感染；在用本藥治療的前8周，如果兒童出現(xiàn)皮疹和發(fā)熱癥狀，應(yīng)該考慮有藥物反應(yīng)的可能性。此外，發(fā)生皮疹總的危險性與下列因素很有關(guān)系：拉莫三嗪的初始劑量太高和隨后增加的劑量超過推薦劑量；同時應(yīng)用丙戊酸鈉：它使拉莫三嗪的平均半衰期增加約2倍。出現(xiàn)皮疹的所有病人（成人和兒童）都應(yīng)迅速被評估，并立即停用拉莫三嗪，除非可確診皮疹與此藥無關(guān)。也有報告皮疹是過敏綜合征的一部分，伴有多種形式的全身癥狀，包括發(fā)熱、淋巴腺病、顏面水腫和血液及肝的異常。這種綜合征引起的臨床反應(yīng)的嚴(yán)重性范圍很大；罕見彌漫性血管內(nèi)凝血和多器官衰竭。即使皮疹不明顯，注意過敏反應(yīng)的早期表現(xiàn)（即發(fā)熱、淋巴腺?。┦鞘种匾摹Ｈ绯霈F(xiàn)這種體征和癥狀，應(yīng)立即評估病人；如不能確定另有病因，需停用本藥。當(dāng)與其它抗癲癇藥同用時，突然停用本藥可引起癲癇反彈發(fā)作。除非出于安全性的考慮（例如皮疹）要求突然停藥，否則本藥的劑量應(yīng)該在2周內(nèi)逐漸減少至停藥。當(dāng)欲停止使用其它合用的抗癲癇藥物以便達到本藥單藥治療，或在本藥單藥治療中添加其它抗癲癇藥物時，都應(yīng)考慮對拉莫三嗪藥代動力學(xué)的影響。本藥是弱的二氫葉酸還原酶的抑制劑，長期治療有可能干擾葉酸的代謝。然而，人類長期給藥達一年，拉莫三嗪對血紅蛋白的濃度、紅細(xì)胞平均容量和血清或紅細(xì)胞的葉酸濃度沒有引起明顯的變化；用藥長達五年對紅細(xì)胞的葉酸濃度也無明顯的影響。在晚期腎衰病人的單劑量研究中，血漿中拉莫三嗪的濃度沒有明顯改變，但是，可以預(yù)計到葡萄糖醛酸代謝物會蓄積；因此，腎衰的病人用藥需小心。本藥主要是通過肝臟代謝而清除。尚未對肝功能嚴(yán)重?fù)p害病人使用本藥進行研究。在沒有這些資料之前，這種病人不推薦使用本藥。據(jù)文獻中報道，嚴(yán)重的驚厥發(fā)作包括癲癇持續(xù)狀態(tài)可導(dǎo)致橫紋肌溶解，多器官功能失調(diào)和彌漫性血管內(nèi)凝血，有時可以致死，應(yīng)用本藥也發(fā)生過類似的情況。但拉莫三嗪與上述反應(yīng)的關(guān)系尚未建立。詳見說明書。請仔細(xì)閱讀說明書并遵醫(yī)囑使用。