文悅思(鹽酸文拉法辛緩釋膠囊)

佐米曲普坦膠囊

本品主要成分為鹽酸文拉法辛。

本品主要成分為佐米曲普坦，其化學名稱為：（S）-4-[3-[2-（二甲胺基）乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮

北京福元醫(yī)藥股份有限公司

南京海辰藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20143052

國藥準字H20051536

本品適用于治療各種類型抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛性焦慮癥。

適用于成人伴或不伴先兆癥狀的偏頭痛的急性治療。

本品推薦劑量為每次75mg，每日一次。二周后根據(jù)病情可增加至150mg/日，如果需要，劑量可進一步增至225mg/日。每次劑量的遞增應(yīng)間隔二周左右，不能少于4天。75mg劑量的抗抑郁作用一般可以在治療二周后觀察到。本品應(yīng)與食物同服。用水整粒送服。不能掰開、壓碎、咀嚼，或?qū)⒛z囊化在水中。本品應(yīng)在相同的時間(早晨或晚間)服用，每日一次。正在服用文拉法辛速釋片的抑郁癥患者可以改換使用怡諾思緩釋膠囊。例如服用文拉法辛速釋片37.5mg每日二次的患者可以換用怡諾思緩釋膠囊75mg每日一次。換藥時，要根據(jù)患者情況作劑量調(diào)整。腎功能或肝功能損害的患者。腎功能或肝功能損害的患者的文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的半衰期延長。因此腎損害患者(GFR=10-70ml/分)，每天給藥總劑量必須降低25-50%。對輕度肝損害患者，無需調(diào)整劑量。對中度腎損害(GFR10-30ml/分)或中度肝損害患者，劑量應(yīng)降低50%。對于某些中度肝損害患者，也可將劑量降低50%以上。對于每日劑量低于75mg的患者，可以服用文拉法辛速釋片。尚無足夠的資料支持嚴重腎損害(GFR<10ml/分)或嚴重肝損害患者使用本品。對于正在進行血液透析的患者，每天給藥總劑量必須降低50%，且只能在透析治療結(jié)束后給藥。老年患者：老年患者無需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹慎(例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對于腎損害的推薦劑量)。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細監(jiān)測患者情況。兒童用藥：尚無18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。維持/持續(xù)/延長治療。醫(yī)師應(yīng)定期再評價每個長期使用怡諾思ò<緩釋膠囊患者的療效。一般認為重性抑郁癥急性發(fā)作需要數(shù)月或更長時間的維持治療。長期治療期間(12個月)，文拉法辛是有效的。停藥信息：對其他抗抑郁藥突然停藥的影響已十分了解。在怡諾思ò<緩釋膠囊對照臨床試驗中，未對其停藥的影響進行系統(tǒng)評價。對怡諾思ò緩釋膠囊逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件進行的回顧性調(diào)查揭示，以下事件的發(fā)生率至少為，且至少是安慰劑的二倍：頭暈、口干、失眠、惡心、緊張不安和出汗。此外，在文拉法辛速釋片逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件的回顧性調(diào)查揭示以下事件的發(fā)生率至少為5%，且至少是安慰劑的二倍：疲勞、頭痛、惡心、頭暈、睡眠障礙和緊張不安。也有報道腹瀉和輕度躁狂發(fā)作。上市后出現(xiàn)于不同劑量的文拉法辛停藥、降低劑量或逐漸減藥期間的癥狀包括：意識模糊、感覺異常、出汗、眩暈和嘔吐。因此，使用怡諾思ò緩釋膠囊一周以上的患者如果需要停藥，應(yīng)逐漸減藥，減藥的時間至少持續(xù)一周;用怡諾思ò緩釋膠囊治療6周或以上的患者如果需要停藥，建議停藥所需的時間不得少于二周。同時要監(jiān)測患者，以減少停藥癥狀的危險。停藥所需的時間視劑量、療程和患者自身情況而定。（詳見說明書）

治療偏頭痛發(fā)作的推薦劑量為2.5mg（一片）。如果24小時內(nèi)癥狀持續(xù)或復發(fā)，再次服藥仍有效。如需二次服藥，時間應(yīng)與首次服藥時間最少相隔2小時。服用本品2.5mg（一片），頭痛減輕不滿意者，在隨后的發(fā)作中，可服用5mg（二片）。通常服藥1小時內(nèi)效果最明顯。偏頭痛發(fā)作期間無論何時服用本藥。都同樣有效，建議發(fā)病后盡早服用。反復發(fā)作時，建議24小時內(nèi)服用總量不超過15mg（六片）。本品不作為偏頭痛的預(yù)防性藥物。腎損害患者使用本品無需調(diào)整劑量。

1.對文拉法辛和本品中其他成分過敏者禁用。 2.禁止同時使用文拉法辛和單胺氧化酶抑制劑:在停用單胺氧化酶抑制劑后至少14天內(nèi)不得開始使用文拉法辛;停用文拉法辛至少7天后方可開始以單胺氧化酶進行治療。

禁用于對本品任何成份過敏的患者。血壓未經(jīng)控制的病人不應(yīng)使用。

臨床試驗期間最常見的與使用文拉法辛相關(guān)的不良事件為：惡心、失眠、口干、嗜睡、頭暈、便秘、出汗、緊張不安、乏力、射精異?；蛐杂龈?。發(fā)生率在3%或以上的不良事件(發(fā)生率大于安慰劑1%以上的不良事件為：厭食、視覺異常/眼調(diào)節(jié)異常、陽痿、嘔吐、震顫、異常夢境、血管擴張、高血壓、皮疹、激越、張力減退和感覺異常。多數(shù)不良事件的發(fā)生和劑量有關(guān)，而且隨著治療的進行，其嚴重程度和發(fā)生率會下降。一般不導致停藥。在臨床研究中，惡心的發(fā)生率較低。與文拉法辛速釋片相比，本品惡心的發(fā)生率較低。對非抑郁癥受試者的研究顯示，本品惡心的程度和發(fā)生率比文拉法辛速釋片降低2–3倍。在所有上市前的臨床試驗中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血壓升高有臨床意義。而接受安慰劑患者僅為0.4%。文拉法辛速釋片臨床研究顯示血壓增高與劑量相關(guān)?？傮w來講，每日劑量≤200mg時，血壓輕微增高。而在短期劑量探索研究中，每日劑量達300－375mg時，4周時的臥位舒張壓平均增加4mmHg，6周時平均增加7mmHg<。接受文拉法辛治療期間，服用降壓藥的高血壓患者或血壓高于基線值的患者，血壓不一定會進一步升高。0.4%>接受文拉法辛速釋片的患者和0.8%接受對照藥的患者出現(xiàn)有臨床意義的體位性低血壓。與其它抗抑郁藥類似，這種作用在老年患者更為明顯。臨床試驗中，少數(shù)使用文拉法辛速釋片的患者（0.5%）出現(xiàn)可逆性的肝酶升高。某些使用文拉法辛患者出現(xiàn)血清膽固醇改變。使用文拉法辛速釋片患者的血清膽固醇比基線值平均升高0.07mmol/L，該變化的臨床意義尚不清楚。在所有的上市前試驗中，小于1%服用文拉法辛的患者出現(xiàn)有臨床意義的體重增加或減輕。其他抗抑郁藥（包括5－羥色胺再攝取抑制劑）罕見引起低鈉血癥，常為老年患者和服用利尿劑的患者，或其他有血容量減少的患者。這種現(xiàn)象亦罕見于使用文拉法辛速釋片患者，一般為老年患者，停藥后即可恢復?？挂钟羲幎加型Ｋ幏磻?yīng)，因此建議如需停用任何劑型文拉法辛時應(yīng)逐漸減藥并進行監(jiān)測。突然停用文拉法辛、降低其劑量或逐漸停藥會出現(xiàn)的癥狀，包括疲乏、頭痛、惡心或嘔吐、頭暈、口干、腹瀉、失眠、緊張不安、意識模糊、感覺異常、出汗，眩暈，輕躁狂，焦慮，激越，嗜睡，厭食，撤藥時，多數(shù)癥狀不嚴重，而且為自限性的，可不治自愈。（見用法用量）其它不良反應(yīng)還包括：全身：頻發(fā)(發(fā)生率31%)：虛弱、疲倦，非頻發(fā)(發(fā)生率30.1%，<1%)：光過敏反應(yīng)，非常罕見(發(fā)生率<0.01%)：過敏。心血管系統(tǒng)：頻發(fā)：血管擴張(多為潮紅)，非頻發(fā)：低血壓，暈厥，心動過速，非常罕見：QT間期延長，心室纖維性顫動，室性心動過速(包括torsadedepointes)。消化系統(tǒng)：頻發(fā)：食欲下降，非頻發(fā)磨牙。血液和淋巴系統(tǒng)：非頻發(fā)：瘀斑，粘膜出血，罕見(發(fā)生率30.01%，<0.1%)出血時間延長，血小板減少癥，發(fā)生頻率不明：血質(zhì)不調(diào)，包括粒細胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細胞減少癥和各類血細胞減少。代謝和營養(yǎng)：非頻發(fā)：肝功能檢測異常，罕見肝炎，異?？估蚣に胤置凇Ｉ窠?jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)：性欲下降，鎮(zhèn)靜，非頻發(fā)：情感淡漠，幻覺，肌陣攣，罕見：驚厥，躁狂反應(yīng)，惡性綜合征，5－羥色胺綜合征，發(fā)生頻率不明：妄想。呼吸系統(tǒng)：頻發(fā)：呵欠，發(fā)生頻率不明：肺嗜曙紅細胞增多。皮膚：非頻發(fā)：脫發(fā)，非常罕見：多形性紅斑，StevensJohnson綜合癥。特殊感覺：頻發(fā)：瞳孔放大，非頻發(fā)：味覺改變。泌尿生殖系統(tǒng)：頻發(fā)：性感喪失，勃起困難，排尿功能受損(多為排尿困難)，非頻發(fā)：女性異常高潮，月經(jīng)過多，尿潴留。肌肉骨骼：發(fā)生頻率不明。橫紋肌溶解。兒童病人：總體而言，文拉法辛在兒童/青少年（6-17歲）中的不良反應(yīng)與成人類似。與成人相同，兒童和青少年患者（6-17歲）可出現(xiàn)食欲下降，體重減輕，血壓升高，膽固醇升高。在兒童進行的臨床研究中，有關(guān)敵意，尤其在重性抑郁病人，自殺相關(guān)不良事件的報告增多，如自殺觀念和自傷。另外，可見以下不良反應(yīng)：腹痛，激越，消化不良，淤斑，鼻出血和肌痛。

佐米曲普坦是一種選擇性5HTIB/ID受體激動劑。通過激動顱內(nèi)血管（包括動靜脈吻合處）和三叉神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)上的5HTIB/ID受體，引起顱內(nèi)血管收縮并抑制前炎癥神經(jīng)肽的釋放。毒理研究,遺傳毒性：Ames試驗中，在代謝活化劑存在時，5株傷寒沙門氏菌中2株顯示有致突變作用。體外哺乳動物細胞突變試驗（CHO/HGPRT）結(jié)果為陰性。體內(nèi)、外人淋巴細胞試驗，無論是否有代謝活化劑存在，佐米曲普坦均顯示致染色體裂變作用；小鼠體內(nèi)微核試驗未見該作用。在非程序化DNA合成試驗中也未顯示有遺傳毒性。生殖毒性：雄、雌性大鼠交配前到著床期間給予佐米曲普坦，劑量達400mg/kg/日（該劑量下的暴露量約為人最大推薦劑量10mg/日下的3000倍），未顯示對生育力的損害。大鼠和家兔的生殖毒性研究中，懷孕動物口服給予佐米曲普坦可導致胚胎死亡和胎仔異常。器官形成期孕鼠口服佐米曲普坦100、400和1200mg/kg/日（母體血漿暴露量分別約為人每日最大推薦劑量10mg下的280、1100和5000倍），導致劑量相關(guān)的胚胎死亡率增加，高劑量時具有統(tǒng)計學意義。高劑量產(chǎn)生母體毒性，表現(xiàn)為妊娠期間母體體重增長減少。在一項相似的家兔試驗中，母體毒性劑量10和30mg/kg/日（母體血漿暴露量相當于人接受最大日推薦劑量10mg暴露量的11和42倍）時，胚胎死亡率增加。30mg/kg/日劑量時，觀察到胎仔畸形（胸骨融合、肋骨異常）和變異（主要血管變異、肋骨骨化方式不規(guī)則）發(fā)生率增加。3mg/kg/日為無作用劑量（相當于10mg劑量時人的暴露量）。雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳期給予佐米曲普坦，在母體毒性劑量400mg/kg/日（為人體暴露量的1100倍）時發(fā)現(xiàn)子代腎盂積水發(fā)生率增加。哺乳大鼠給予佐米曲普坦后1小時，乳汁中藥物水平與母體血漿水平相當，4小時為血漿水平的4倍。致癌性：在大、小鼠上進行了佐米曲普坦灌胃給藥劑量達400mg/kg/d的致癌性研究。雌、雄小鼠給藥期限分別為92周和85周，最高劑量下的暴露量（原型藥物血漿AUC）約為人單次服用10mg（最大日推薦劑量）時的800倍，結(jié)果佐米曲普坦對腫瘤發(fā)生率沒有影響。大鼠試驗中，對照、低劑量、中劑量組大鼠給藥104～105周，高劑量組由于過高死亡率，給藥101周（雄性）和86周（雌性）后處死，結(jié)果僅在400mg/kg/日（約為人服用10mg后暴露量的3000倍）組出現(xiàn)雄性大鼠甲狀腺濾泡細胞增生和甲狀腺濾泡細胞腺瘤發(fā)生率增加。

育齡婦女使用本品期間應(yīng)采用適當?shù)谋茉写胧?。必須注意所有的抑郁癥患者自殺企圖的危險。醫(yī)師處方本品時，應(yīng)結(jié)合對患者的良好管理，給予最小的處方量，以減少發(fā)生藥物過量的可能。（請參見【兒童用藥】和【不良反應(yīng)】）。在文拉法辛臨床試驗中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗中，沒有發(fā)生過癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹慎。如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。躁狂/輕癥躁狂曾報道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。在臨床試驗中，有3％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的過敏反應(yīng)，應(yīng)告知醫(yī)師。在整個臨床試驗中，未見服用文拉法辛的患者有“找藥”行為、出現(xiàn)耐受或劑量遞增的情況。然而，醫(yī)師應(yīng)對患者進行藥物濫用史的評價，密切隨訪患者，觀察和注意患者誤用或濫用怡諾思緩釋膠囊的征兆。文拉法辛和其活性代謝物在中、重度的腎功能損害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延長。所以，這些患者應(yīng)慎用本品。如［用法用量］所述，必須使用較小的劑量，或使用文拉法辛速釋片。新近有心肌梗死病史或不穩(wěn)定心臟病患者使用文拉法辛的經(jīng)驗有限，故不能進行評價。這些患者應(yīng)慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰劑的患者出現(xiàn)有臨床意義的心電圖改變。在臨床試驗中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或間期的臨床意義的變化。使用文拉法辛期間，平均心率增加4次/分。心率的增加在高劑量下更為明顯。對于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者，應(yīng)慎用。使用高劑量文拉法辛的患者可發(fā)生血壓升高，這種升高是劑量相關(guān)性的。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測血壓。使用文拉法辛可能會發(fā)生瞳孔擴大，因此對于眼內(nèi)壓升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，應(yīng)密切監(jiān)測。文拉法辛可能引起低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征，特別是低血容量患者或脫水患者，包括老年患者和服用利尿劑的患者。服用文拉法辛的患者有可能增加皮膚和粘膜出血的危險性，故在這些部位有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。尚未確定聯(lián)合使用文拉法辛和減肥藥(包括芬特明)的安全性和療效。不推薦同時使用文拉法辛和減肥藥。單用文拉法辛或與其他藥物合用時，不可用于減肥。雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運動性、識別或復雜行為的能力，但是任何精神作用藥物可能損害判斷、思考和運動的能力。因此，患者在駕駛車輛和操縱危險的機器時應(yīng)謹慎。

本藥僅應(yīng)用于已診斷明確的偏頭痛患者。要注意排除其它嚴重潛在性神經(jīng)科疾病。尚無偏癱性或基底動脈性偏頭痛患者使用本品的資料，不推薦使用。癥狀性帕金森氏綜合癥或患者與其它心臟旁路傳導有關(guān)的心律失常者不應(yīng)使用本品。此類化合物（5HTID激動劑）與冠狀動脈的痙攣有關(guān)，因此，臨床試驗中未包括缺血性心臟病患者，故此類患者不推薦使用本品。由于還可能存在一些未被識別的冠狀動脈疾病患者，所以建議開始使用5HTID激動劑，治療前先做心血管的檢查。與使用其他5；HTID激動劑類似，服用佐米曲普坦后，心前區(qū)可出現(xiàn)非典型