文悅思(鹽酸文拉法辛緩釋膠囊)

鹽酸齊拉西酮片

本品主要成分為鹽酸文拉法辛。

本品主要成份為：鹽酸齊拉西酮?；瘜W(xué)名稱：5-[2-[4-(1,2-苯并異噻唑-3-基)-1-哌嗪基]乙基]-6-氯-1，3-二氫-2（1H）-吲哚-2-酮鹽酸鹽一水合物。

北京福元醫(yī)藥股份有限公司

重慶圣華曦藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20143052

國(guó)藥準(zhǔn)字H20052623

本品適用于治療各種類型抑郁癥（包括伴有焦慮的抑郁癥）及廣泛性焦慮癥。

本品適用于治療精神分裂癥。

本品推薦劑量為每次75mg，每日一次。二周后根據(jù)病情可增加至150mg/日，如果需要，劑量可進(jìn)一步增至225mg/日。每次劑量的遞增應(yīng)間隔二周左右，不能少于4天。75mg劑量的抗抑郁作用一般可以在治療二周后觀察到。本品應(yīng)與食物同服。用水整粒送服。不能掰開(kāi)、壓碎、咀嚼，或?qū)⒛z囊化在水中。本品應(yīng)在相同的時(shí)間(早晨或晚間)服用，每日一次。正在服用文拉法辛速釋片的抑郁癥患者可以改換使用怡諾思緩釋膠囊。例如服用文拉法辛速釋片37.5mg每日二次的患者可以換用怡諾思緩釋膠囊75mg每日一次。換藥時(shí)，要根據(jù)患者情況作劑量調(diào)整。腎功能或肝功能損害的患者。腎功能或肝功能損害的患者的文拉法辛和O-去甲基文拉法辛的半衰期延長(zhǎng)。因此腎損害患者(GFR=10-70ml/分)，每天給藥總劑量必須降低25-50%。對(duì)輕度肝損害患者，無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)中度腎損害(GFR10-30ml/分)或中度肝損害患者，劑量應(yīng)降低50%。對(duì)于某些中度肝損害患者，也可將劑量降低50%以上。對(duì)于每日劑量低于75mg的患者，可以服用文拉法辛速釋片。尚無(wú)足夠的資料支持嚴(yán)重腎損害(GFR<10ml/分)或嚴(yán)重肝損害患者使用本品。對(duì)于正在進(jìn)行血液透析的患者，每天給藥總劑量必須降低50%，且只能在透析治療結(jié)束后給藥。老年患者：老年患者無(wú)需調(diào)整劑量。然而如同其他的治療，老年患者用藥應(yīng)謹(jǐn)慎(例如，老年患者可能有腎臟損害。參照對(duì)于腎損害的推薦劑量)。應(yīng)使用最低的有效劑量。如果需要增加劑量，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者情況。兒童用藥：尚無(wú)18歲以下患者使用本品的安全性和有效性的數(shù)據(jù)。維持/持續(xù)/延長(zhǎng)治療。醫(yī)師應(yīng)定期再評(píng)價(jià)每個(gè)長(zhǎng)期使用怡諾思ò<緩釋膠囊患者的療效。一般認(rèn)為重性抑郁癥急性發(fā)作需要數(shù)月或更長(zhǎng)時(shí)間的維持治療。長(zhǎng)期治療期間(12個(gè)月)，文拉法辛是有效的。停藥信息：對(duì)其他抗抑郁藥突然停藥的影響已十分了解。在怡諾思ò<緩釋膠囊對(duì)照臨床試驗(yàn)中，未對(duì)其停藥的影響進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。對(duì)怡諾思ò緩釋膠囊逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件進(jìn)行的回顧性調(diào)查揭示，以下事件的發(fā)生率至少為，且至少是安慰劑的二倍：頭暈、口干、失眠、惡心、緊張不安和出汗。此外，在文拉法辛速釋片逐漸減藥期間或停藥后發(fā)生的事件的回顧性調(diào)查揭示以下事件的發(fā)生率至少為5%，且至少是安慰劑的二倍：疲勞、頭痛、惡心、頭暈、睡眠障礙和緊張不安。也有報(bào)道腹瀉和輕度躁狂發(fā)作。上市后出現(xiàn)于不同劑量的文拉法辛停藥、降低劑量或逐漸減藥期間的癥狀包括：意識(shí)模糊、感覺(jué)異常、出汗、眩暈和嘔吐。因此，使用怡諾思ò緩釋膠囊一周以上的患者如果需要停藥，應(yīng)逐漸減藥，減藥的時(shí)間至少持續(xù)一周;用怡諾思ò緩釋膠囊治療6周或以上的患者如果需要停藥，建議停藥所需的時(shí)間不得少于二周。同時(shí)要監(jiān)測(cè)患者，以減少停藥癥狀的危險(xiǎn)。停藥所需的時(shí)間視劑量、療程和患者自身情況而定。（詳見(jiàn)說(shuō)明書）

初始治療：一次20mg，一日二次，餐時(shí)口服。視病情可逐漸增加到一次80mg、一日二次。為了確保最低有效劑量，在調(diào)整劑量前應(yīng)仔細(xì)觀察患者用藥后的反應(yīng)。劑量調(diào)整間隔一般應(yīng)不少于2天，因?yàn)榭诜酒吩?-3天內(nèi)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。維持治療：應(yīng)定期評(píng)估并確定患者是否需維持治療。盡管齊拉西酮維持治療的時(shí)間長(zhǎng)短尚未確定，但在52周臨床試驗(yàn)中，精神分裂癥患者持續(xù)使用齊拉西酮的有效劑量為：一次20－80mg，一日二次。在維持治療期間，應(yīng)采用最低有效劑量，多數(shù)情況下，使用20mg齊拉西酮每日兩次即足夠。

1.對(duì)文拉法辛和本品中其他成分過(guò)敏者禁用。 2.禁止同時(shí)使用文拉法辛和單胺氧化酶抑制劑:在停用單胺氧化酶抑制劑后至少14天內(nèi)不得開(kāi)始使用文拉法辛;停用文拉法辛至少7天后方可開(kāi)始以單胺氧化酶進(jìn)行治療。

1QT間期延長(zhǎng)齊拉西酮?jiǎng)┝恳蕾囆匝娱L(zhǎng)QT間期，并且已經(jīng)證實(shí)一些延長(zhǎng)QT間期的藥物與致死性心律不齊有關(guān)。具有QT間期延長(zhǎng)病史的患者（包括先天性長(zhǎng)QT間期綜合征）、近期出現(xiàn)急性心肌梗塞的患者和非代償性心衰的患者禁用齊拉西酮。齊拉西酮禁忌與在藥效學(xué)方面能夠延長(zhǎng)QT間期的藥物、或者在處方信息中禁忌用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物、以及有黑框警告慎重用于QTc間期延長(zhǎng)患者的藥物合用。齊拉西酮不應(yīng)與多非利特、索他洛爾、奎尼丁、其他Ia和III類抗心律失常藥、美索達(dá)嗪、硫利達(dá)嗪、氯丙嗪、氟派

臨床試驗(yàn)期間最常見(jiàn)的與使用文拉法辛相關(guān)的不良事件為：惡心、失眠、口干、嗜睡、頭暈、便秘、出汗、緊張不安、乏力、射精異?；蛐杂龈?。發(fā)生率在3%或以上的不良事件(發(fā)生率大于安慰劑1%以上的不良事件為：厭食、視覺(jué)異常/眼調(diào)節(jié)異常、陽(yáng)痿、嘔吐、震顫、異常夢(mèng)境、血管擴(kuò)張、高血壓、皮疹、激越、張力減退和感覺(jué)異常。多數(shù)不良事件的發(fā)生和劑量有關(guān)，而且隨著治療的進(jìn)行，其嚴(yán)重程度和發(fā)生率會(huì)下降。一般不導(dǎo)致停藥。在臨床研究中，惡心的發(fā)生率較低。與文拉法辛速釋片相比，本品惡心的發(fā)生率較低。對(duì)非抑郁癥受試者的研究顯示，本品惡心的程度和發(fā)生率比文拉法辛速釋片降低2–3倍。在所有上市前的臨床試驗(yàn)中，有2.2%服用文拉法辛的患者的血壓升高有臨床意義。而接受安慰劑患者僅為0.4%。文拉法辛速釋片臨床研究顯示血壓增高與劑量相關(guān)?？傮w來(lái)講，每日劑量≤200mg時(shí)，血壓輕微增高。而在短期劑量探索研究中，每日劑量達(dá)300－375mg時(shí)，4周時(shí)的臥位舒張壓平均增加4mmHg，6周時(shí)平均增加7mmHg<。接受文拉法辛治療期間，服用降壓藥的高血壓患者或血壓高于基線值的患者，血壓不一定會(huì)進(jìn)一步升高。0.4%>接受文拉法辛速釋片的患者和0.8%接受對(duì)照藥的患者出現(xiàn)有臨床意義的體位性低血壓。與其它抗抑郁藥類似，這種作用在老年患者更為明顯。臨床試驗(yàn)中，少數(shù)使用文拉法辛速釋片的患者（0.5%）出現(xiàn)可逆性的肝酶升高。某些使用文拉法辛患者出現(xiàn)血清膽固醇改變。使用文拉法辛速釋片患者的血清膽固醇比基線值平均升高0.07mmol/L，該變化的臨床意義尚不清楚。在所有的上市前試驗(yàn)中，小于1%服用文拉法辛的患者出現(xiàn)有臨床意義的體重增加或減輕。其他抗抑郁藥（包括5－羥色胺再攝取抑制劑）罕見(jiàn)引起低鈉血癥，常為老年患者和服用利尿劑的患者，或其他有血容量減少的患者。這種現(xiàn)象亦罕見(jiàn)于使用文拉法辛速釋片患者，一般為老年患者，停藥后即可恢復(fù)?？挂钟羲幎加型Ｋ幏磻?yīng)，因此建議如需停用任何劑型文拉法辛?xí)r應(yīng)逐漸減藥并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。突然停用文拉法辛、降低其劑量或逐漸停藥會(huì)出現(xiàn)的癥狀，包括疲乏、頭痛、惡心或嘔吐、頭暈、口干、腹瀉、失眠、緊張不安、意識(shí)模糊、感覺(jué)異常、出汗，眩暈，輕躁狂，焦慮，激越，嗜睡，厭食，撤藥時(shí)，多數(shù)癥狀不嚴(yán)重，而且為自限性的，可不治自愈。（見(jiàn)用法用量）其它不良反應(yīng)還包括：全身：頻發(fā)(發(fā)生率31%)：虛弱、疲倦，非頻發(fā)(發(fā)生率30.1%，<1%)：光過(guò)敏反應(yīng)，非常罕見(jiàn)(發(fā)生率<0.01%)：過(guò)敏。心血管系統(tǒng)：頻發(fā)：血管擴(kuò)張(多為潮紅)，非頻發(fā)：低血壓，暈厥，心動(dòng)過(guò)速，非常罕見(jiàn)：QT間期延長(zhǎng)，心室纖維性顫動(dòng)，室性心動(dòng)過(guò)速(包括torsadedepointes)。消化系統(tǒng)：頻發(fā)：食欲下降，非頻發(fā)磨牙。血液和淋巴系統(tǒng)：非頻發(fā)：瘀斑，粘膜出血，罕見(jiàn)(發(fā)生率30.01%，<0.1%)出血時(shí)間延長(zhǎng)，血小板減少癥，發(fā)生頻率不明：血質(zhì)不調(diào)，包括粒細(xì)胞缺乏，再生障礙性貧血，中性白細(xì)胞減少癥和各類血細(xì)胞減少。代謝和營(yíng)養(yǎng)：非頻發(fā)：肝功能檢測(cè)異常，罕見(jiàn)肝炎，異?？估蚣に胤置?。神經(jīng)系統(tǒng)：頻發(fā)：性欲下降，鎮(zhèn)靜，非頻發(fā)：情感淡漠，幻覺(jué)，肌陣攣，罕見(jiàn)：驚厥，躁狂反應(yīng)，惡性綜合征，5－羥色胺綜合征，發(fā)生頻率不明：妄想。呼吸系統(tǒng)：頻發(fā)：呵欠，發(fā)生頻率不明：肺嗜曙紅細(xì)胞增多。皮膚：非頻發(fā)：脫發(fā)，非常罕見(jiàn)：多形性紅斑，StevensJohnson綜合癥。特殊感覺(jué)：頻發(fā)：瞳孔放大，非頻發(fā)：味覺(jué)改變。泌尿生殖系統(tǒng)：頻發(fā)：性感喪失，勃起困難，排尿功能受損(多為排尿困難)，非頻發(fā)：女性異常高潮，月經(jīng)過(guò)多，尿潴留。肌肉骨骼：發(fā)生頻率不明。橫紋肌溶解。兒童病人：總體而言，文拉法辛在兒童/青少年（6-17歲）中的不良反應(yīng)與成人類似。與成人相同，兒童和青少年患者（6-17歲）可出現(xiàn)食欲下降，體重減輕，血壓升高，膽固醇升高。在兒童進(jìn)行的臨床研究中，有關(guān)敵意，尤其在重性抑郁病人，自殺相關(guān)不良事件的報(bào)告增多，如自殺觀念和自傷。另外，可見(jiàn)以下不良反應(yīng)：腹痛，激越，消化不良，淤斑，鼻出血和肌痛。

齊拉西酮是一種非典型抗精神病藥，其結(jié)構(gòu)與吩噻嗪類或丁酰苯類抗精神病藥物不同。體外研究顯示，齊拉西酮對(duì)多巴胺D2、D3、5-羥色胺5HT2A、5HT2C、5HT1A、5HT1D、a1-腎上腺素能受體具有較高的親和力，對(duì)組胺H1受體具有中等親和力，對(duì)包括M膽堿能受體在內(nèi)的其他受試受體/結(jié)合位點(diǎn)未見(jiàn)親和力。齊拉西酮對(duì)D2、5HT2A、5HT1D受體具有拮抗作用，對(duì)5HT1A受體具有激動(dòng)作用。齊拉西酮能抑制突觸對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取。與其他抗精神分裂癥藥物一致，齊拉西酮的作用機(jī)制不明確。研究

育齡婦女使用本品期間應(yīng)采用適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。必須注意所有的抑郁癥患者自殺企圖的危險(xiǎn)。醫(yī)師處方本品時(shí)，應(yīng)結(jié)合對(duì)患者的良好管理，給予最小的處方量，以減少發(fā)生藥物過(guò)量的可能。（請(qǐng)參見(jiàn)【兒童用藥】和【不良反應(yīng)】）。在文拉法辛臨床試驗(yàn)中，有0.2%接受文拉法辛治療的患者發(fā)生癲癇，但全部恢復(fù)。文拉法辛緩釋膠囊的臨床試驗(yàn)中，沒(méi)有發(fā)生過(guò)癲癇。如同所有抗抑郁藥，有癲癇史的患者使用本品應(yīng)謹(jǐn)慎。如果患者發(fā)生癲癇，應(yīng)停用本品。如同其它抗抑郁藥，文拉法辛可能會(huì)引起驚厥。有驚厥史的患者應(yīng)慎用。躁狂/輕癥躁狂曾報(bào)道于少數(shù)使用抗抑郁藥(包括文拉法辛在內(nèi))治療的情緒失常的患者中，如同其它抗抑郁藥，對(duì)于有躁狂癥病史的患者，應(yīng)慎用文拉法辛。在臨床試驗(yàn)中，有3％接受文拉法辛治療的患者發(fā)生皮疹。如果患者出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹或相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)告知醫(yī)師。在整個(gè)臨床試驗(yàn)中，未見(jiàn)服用文拉法辛的患者有“找藥”行為、出現(xiàn)耐受或劑量遞增的情況。然而，醫(yī)師應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行藥物濫用史的評(píng)價(jià)，密切隨訪患者，觀察和注意患者誤用或?yàn)E用怡諾思緩釋膠囊的征兆。文拉法辛和其活性代謝物在中、重度的腎功能損害或肝硬化患者中的清除率降低，半衰期延長(zhǎng)。所以，這些患者應(yīng)慎用本品。如［用法用量］所述，必須使用較小的劑量，或使用文拉法辛速釋片。新近有心肌梗死病史或不穩(wěn)定心臟病患者使用文拉法辛的經(jīng)驗(yàn)有限，故不能進(jìn)行評(píng)價(jià)。這些患者應(yīng)慎用。1%接受文拉法辛的患者和0.2%接受安慰劑的患者出現(xiàn)有臨床意義的心電圖改變。在臨床試驗(yàn)中，接受文拉法辛的患者罕有PR、QRS、或間期的臨床意義的變化。使用文拉法辛期間，平均心率增加4次/分。心率的增加在高劑量下更為明顯。對(duì)于可能由于心率加快而影響健康狀況的患者，應(yīng)慎用。使用高劑量文拉法辛的患者可發(fā)生血壓升高，這種升高是劑量相關(guān)性的。因此使用文拉法辛的患者建議監(jiān)測(cè)血壓。使用文拉法辛可能會(huì)發(fā)生瞳孔擴(kuò)大，因此對(duì)于眼內(nèi)壓升高的患者或患有急性窄角青光眼的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。文拉法辛可能引起低鈉血癥和/或抗利尿激素分泌綜合征，特別是低血容量患者或脫水患者，包括老年患者和服用利尿劑的患者。服用文拉法辛的患者有可能增加皮膚和粘膜出血的危險(xiǎn)性，故在這些部位有出血傾向的患者應(yīng)慎用文拉法辛。尚未確定聯(lián)合使用文拉法辛和減肥藥(包括芬特明)的安全性和療效。不推薦同時(shí)使用文拉法辛和減肥藥。單用文拉法辛或與其他藥物合用時(shí)，不可用于減肥。雖然文拉法辛不影響健康志愿者的精神運(yùn)動(dòng)性、識(shí)別或復(fù)雜行為的能力，但是任何精神作用藥物可能損害判斷、思考和運(yùn)動(dòng)的能力。因此，患者在駕駛車輛和操縱危險(xiǎn)的機(jī)器時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

1.與癡呆有關(guān)的老年精神病患者死亡率增加。與安慰劑相比，與癡呆有關(guān)的老年精神病患者服用非典型抗精神病藥物后死亡率有增加的風(fēng)險(xiǎn)。齊拉西酮未批準(zhǔn)用于治療癡呆相關(guān)的精神?。ㄒ?jiàn)警示語(yǔ)）。 2.齊拉西酮治療引起QTc延長(zhǎng)，比四種對(duì)照藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平和氟哌啶醇）對(duì)QTc的影響長(zhǎng)約9-14毫秒，但是比硫利噠嗪約短14毫秒。一些能延長(zhǎng)QT/QTc間期的藥物被認(rèn)為與尖端扭轉(zhuǎn)型室性心律失常（torsadedepointes）的發(fā)生及猝死有關(guān)。