阿德福韋酯分散片

丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片

阿德福韋酯

化學(xué)名稱：本品主要除非為4-丁烷二磺酸腺苷蛋氨酸。

湖南方盛制藥股份有限公司

浙江海正藥業(yè)股份有限公司

國藥準(zhǔn)字H20150051

國藥準(zhǔn)字H20133197

本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動(dòng)復(fù)制證據(jù)，并伴有血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT或AST）持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝谆颊摺?/p>

適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積。 適用于妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。

患者必須在有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用本品治療。成人(18-65歲) 對(duì)...

初始治療：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或靜脈注射...

一項(xiàng)480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、為期52周的研究，經(jīng)研究者評(píng)估認(rèn)為與藥物有關(guān)的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應(yīng)（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發(fā)、肝區(qū)痛、自發(fā)流產(chǎn)、失眠、實(shí)驗(yàn)室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少），任何單個(gè)不良事件的總體發(fā)生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴(yán)重不良反應(yīng)為1例自發(fā)流產(chǎn)。 在兩項(xiàng)針對(duì)HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應(yīng)的發(fā)生率相似。本品治療組的患者中發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關(guān)的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果異常的發(fā)生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高的比率較高。 在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了

即使長期大量應(yīng)用亦未見與本品相關(guān)的不良反應(yīng)。改變用藥習(xí)慣或增加用藥劑量同樣未見不良反應(yīng)的報(bào)告。對(duì)本品特別敏感的個(gè)體，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂，睡前服用催眠藥可減輕此癥狀。保持片劑活性成份穩(wěn)定的酸性環(huán)境使有些患者服用本品后會(huì)出現(xiàn)燒心感覺和腹部墜漲；以上癥狀均表現(xiàn)輕微，不需中斷治療。另外，若出現(xiàn)其它癥狀，請(qǐng)與醫(yī)生聯(lián)系。 抑郁癥患者使用本品出現(xiàn)自殺意識(shí)/觀念或行為者極為罕見（有關(guān)情況參閱注意事項(xiàng)及其中的預(yù)防措施）。

孕婦及哺乳期婦女用藥：本品可用于妊娠氣和哺乳期。 兒童用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。 老年用藥：未進(jìn)行該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)且無可靠參考文獻(xiàn)。

藥效學(xué)特征作用機(jī)制： nbsp; 阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環(huán)核苷類似物，在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)（Ki）是0.1μM，但對(duì)人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM?？共《净钚裕?通過轉(zhuǎn)染HBV的人類干細(xì)胞瘤細(xì)胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復(fù)制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現(xiàn)出附加的抗-HBV活性。耐藥性： 對(duì)接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進(jìn)行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn)rtN236T變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產(chǎn)生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發(fā)生反跳。rtA181V變異導(dǎo)致HBV對(duì)阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產(chǎn)生這種變異的

腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。它作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。 在肝內(nèi)，通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi)，這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁淤積。? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肝硬化時(shí)肝腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，這是因?yàn)橄佘盏鞍彼岷铣擅福ù呋匦璋被岬鞍彼嵯蛳佘盏鞍彼徂D(zhuǎn)化）的活性顯著下降（-50%）所致。這種代謝障礙使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化減少，因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過程。結(jié)果使肝硬化患者飲食中的蛋氨酸血漿清除率降低，并造成其代謝產(chǎn)物，特別是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度下降。而且這種代謝障礙還造成高蛋氨酸血癥，使發(fā)生肝性腦病的危險(xiǎn)性增加。有研究證明體內(nèi)蛋氨酸累積可導(dǎo)致其降解產(chǎn)物（如硫醇，甲硫醇）在血中的濃度升高，而這些降解產(chǎn)物在肝性腦病的發(fā)病機(jī)理中起重要作用。由于腺苷蛋氨酸以使巰基化合物合成增加，但不增加血循環(huán)中蛋氨酸的濃度，給肝硬化患者補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可以使一

使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。肝功能 ： 停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報(bào)告發(fā)生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴(yán)密監(jiān)測肝功能數(shù)月，包括臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。需要時(shí)應(yīng)恢復(fù)乙型肝炎的治療。國外臨床試驗(yàn)中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發(fā)生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發(fā)生于停止治療后的12周內(nèi)。這些出現(xiàn)肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發(fā)生血清轉(zhuǎn)換，表現(xiàn)為ALT升高并重新出現(xiàn)病毒復(fù)制。在對(duì)肝功能代償?shù)腍BeAg陽性和HBeAg陰性患者進(jìn)行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償?shù)陌l(fā)生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發(fā)生肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)增加。盡管大多數(shù)事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴(yán)重病例的報(bào)告，包括個(gè)別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監(jiān)測。

1.本品為腸溶片劑，在十二指腸內(nèi)崩解，須在臨服前從包裝中取出，必須整片吞服，不得嚼碎。為使本品更好地吸收和發(fā)揮療效，建議在兩餐之間服用。 2.有血氨增高的肝硬化前及肝硬化患者必須在醫(yī)生指導(dǎo)下服用本品，并注意血氨水平。 3.請(qǐng)不要使用過期藥品。請(qǐng)遠(yuǎn)離熱源。若口服片包裝鋁箔出現(xiàn)微小裂口，片劑由白色變?yōu)槠渌伾珪r(shí)，應(yīng)將本品連同整個(gè)包裝去藥房退換。? 4.對(duì)駕駛或操作機(jī)械的能力無影響。 5.請(qǐng)放于兒童取不到的地方。 6.本產(chǎn)品在國外用于抑郁癥治療時(shí)，增加了以下注意事項(xiàng)： 自殺/自殺觀念 抑郁癥與自殺觀念，自傷和自殺行為（自殺/相關(guān)事件）的風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)聯(lián)。這種自殺的危險(xiǎn)一直都隨抑郁癥存在，知道抑郁癥病情暫時(shí)得到緩解和減輕。在治療初期抑郁癥病情可能會(huì)無實(shí)質(zhì)性改善，因而在此期間對(duì)患者一定要加強(qiáng)觀察和保護(hù)。一些臨床經(jīng)驗(yàn)顯示即使在抑郁癥改善初期也可能出現(xiàn)自殺風(fēng)險(xiǎn)增加。 使用本品過程中出現(xiàn)的其他精神障礙也可能與自殺風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)。此外，這些精神障礙與重性抑郁癥有關(guān)，因此在使用本品治療重性抑郁癥時(shí)應(yīng)采取如下的預(yù)防措施。 有自殺行為或自殺觀念病史的患者，或者在治療前即表現(xiàn)出明顯自殺觀念的患者，他們存在自殺觀念或