達(dá)沙替尼片

注射用唑來(lái)膦酸

本品主要成份為達(dá)沙替尼。

本品主要成份為唑來(lái)膦酸。

正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司

NovartisPharmaSchweizAG

國(guó)藥準(zhǔn)字H20133271

H20090259

本品用于治療對(duì)甲磺酸伊馬替尼耐藥，或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性(Ph+)慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期、加速期和急變期(急粒變和急淋變)成年患者。

用于惡性腫瘤引起的高鈣血癥（HCM）。

應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。PH+慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg,每日1次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。PH+加速期、急變期(急粒變和急淋變)CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服(見(jiàn)【注意事項(xiàng)】)片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。治療持續(xù)時(shí)間：在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對(duì)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)后停止治療的影響進(jìn)行研究。為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg薄膜衣片三種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。劑量遞增：在成年P(guān)h+CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對(duì)于進(jìn)展期(加速期和急變期)CML患者，可以將劑量增加至90mg,每日2次。不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整：骨髓抑制：在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過(guò)下列手段來(lái)處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓

1.成人和老年人對(duì)于HCM患者(白蛋白修正的血清鈣≥(greaterthanorequalto)3.0mmol/L或12mg/dl)，推薦劑量為4mg，用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液100mL稀釋，進(jìn)行不少于15分鐘靜脈輸注。2.白蛋白修正的血清鈣(mg/dL)=患者血鈣(mg/dL)+0.8×[中位血清白蛋白(g/L)-患者血清白蛋白(g/L)]。3.給藥前必須測(cè)試患者的水化狀態(tài)，治療中尿排量應(yīng)維持2L/天，應(yīng)根據(jù)患者的臨床狀態(tài)進(jìn)行給藥。由于該藥對(duì)腎功能損害可能導(dǎo)致腎衰的危險(xiǎn)性，一次給藥劑量不得超過(guò)4mg。4.再次治療血鈣濃度重又升高而需再次治療的病例是有限的(只出現(xiàn)在8mg劑量組中)。再次治療必須與前一次至少相隔7-10天。同時(shí)，治療前應(yīng)檢測(cè)患者的血清肌酐水平。5.腎功能不全患者到目前為止的研究表明，對(duì)于輕度、中度腎功能損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量和給藥時(shí)間(血清肌酐<400umol/L或4.5mg/dl)。6.肝功能不全者由于臨床上嚴(yán)重肝功能不全患者的病例數(shù)有限，因此，對(duì)于此類患者沒(méi)有特別的建議。

詳見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。

1對(duì)本品或其它雙膦酸類藥物過(guò)敏的患者禁用；2嚴(yán)重腎功能不全者不推薦使用；3孕婦及哺乳期婦女禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠目前尚無(wú)充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性（見(jiàn)【藥理毒理】）。達(dá)沙替尼對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測(cè)劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng·hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng·hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。哺乳目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過(guò)人類或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)

藥理作用:唑來(lái)膦酸的藥理作用主要是抑制骨吸收，其作用機(jī)制尚不完全清楚，可能與多方面作用有關(guān)。唑來(lái)膦酸在體外可抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞調(diào)亡，還可通過(guò)與骨的結(jié)合阻斷破骨細(xì)胞對(duì)礦化骨和軟骨的吸收，唑來(lái)膦酸還可以抑制由腫瘤釋放的多種刺激因子引起的破骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)和骨鈣釋放。毒理研究:遺傳毒性:本品Ames細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠基因突變?cè)囼?yàn)和大鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：雌性大鼠從交配前15天至懷孕期結(jié)束皮下注射本品0.01、0.03或0.1mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的0.07、0.2和1.2倍）。高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)排卵抑制和受孕率下降，中劑量和高劑量組動(dòng)物均出現(xiàn)胚胎植入前丟失增加、植入胚胎數(shù)及活胎數(shù)減少，新生鼠的存活率下降，所有劑量組母鼠均出現(xiàn)難產(chǎn)及圍產(chǎn)期死亡率增加，母鼠死亡的原因可能與藥物抑制骨鈣動(dòng)員，導(dǎo)致圍產(chǎn)期低血鈣有關(guān)，這可能是雙膦酸類藥物共有的作用。雌性大鼠懷孕期間皮下注射本品0.1、0.2或0.4mg/kg/日（AUC為人靜脈注射4mg時(shí)的1.2、2.4或4.8倍），中、高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)胚胎植入前或植入后丟失增加、活胎數(shù)減少、胎仔骨骼、內(nèi)臟和外觀畸形。高劑量組動(dòng)物胎仔的骨骼畸形表現(xiàn)為未骨化和骨化不全、骨骼增厚、彎曲或縮短等。高劑量組還可見(jiàn)晶狀體縮小，小腦發(fā)育不全、肝小葉縮小或缺失、肺葉變形、血管擴(kuò)張、腭裂、水腫等毒性反應(yīng)。低劑量組動(dòng)物胎仔也出現(xiàn)骨骼畸形，本試驗(yàn)中高劑量組母體動(dòng)物出現(xiàn)體重和攝食量下降，提示試驗(yàn)已達(dá)到最高藥物暴露水平。妊娠家兔皮下給予本品0.01、0.03、0.1mg/kg/日（AUC小于或等于人靜脈注射4mg時(shí)的0.5倍），未觀察到本品對(duì)胎仔的毒性。各用藥組動(dòng)物（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于靜脈用藥劑量4mg的0.05倍）均出現(xiàn)母體死亡和流產(chǎn)，此現(xiàn)象可能與藥物引起的低血鈣有關(guān)。致癌性：采有小鼠和大鼠進(jìn)行了常規(guī)終生致癌試驗(yàn)研究。小鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對(duì)體表面積折算，劑量大于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.002倍），所有給藥組動(dòng)物Harderian（副淚腺）腺瘤的發(fā)生率增加。大鼠經(jīng)口給予本品0.1、0.5、2.0mg/kg/日（按相對(duì)體表面積折算，劑量小于或等于人靜脈用藥劑量4mg的0.2倍），未見(jiàn)腫瘤發(fā)生率的增加。

1. 避免與CYP3A4強(qiáng)效抑制劑或誘導(dǎo)劑合用；2. 監(jiān)測(cè)心電圖，避免QT間期延長(zhǎng)；3. 監(jiān)測(cè)血藥濃度，必要時(shí)調(diào)整劑量；4. 避免與食物同服，應(yīng)空腹或餐后2小時(shí)服用；5. 定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)，注意出血風(fēng)險(xiǎn)；6. 孕婦及哺乳期婦女慎用；7. 兒童用藥需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

1首次使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現(xiàn)血清中鈣、磷和鎂的含量過(guò)低，應(yīng)給予必要的補(bǔ)充治療；2伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應(yīng)充分補(bǔ)水，利尿劑與本品合用時(shí)只能在充分補(bǔ)水后使用，本品與具有腎毒性的藥物合用時(shí)應(yīng)慎重；3接受本品治療時(shí)，如出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停藥至腎功能恢復(fù)至基線水平；4對(duì)阿司匹林過(guò)敏的哮喘患者應(yīng)慎用本品。