鹽酸安非他酮緩釋片

枸櫞酸西地那非片

鹽酸安非他酮

枸櫞酸西地那非

萬特制藥(海南)有限公司

輝瑞制藥有限公司

國藥準(zhǔn)字H20055847

國藥準(zhǔn)字H20020526

用于輔助戒煙。

西地那非適用于治療勃起功能障礙。

口服。用藥開始第1~3天為一次150mg（一片），每日1次，連續(xù)使用3天，隨后第...

1.對大多數(shù)患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時按需服用;但在性活動前0.5~4小時內(nèi)的任何時候服用均可。2.基于藥效和耐受性，劑量可增加至100mg(最大推薦劑量)或降低至25mg。每日最多服用1次。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。3.下列因素與血漿西地那非水平(AUC)增加有關(guān)：年齡65歲以上(增加40%)、肝臟受損(如肝硬化，增加80%)、重度腎損害(肌酐清除率<30ml/min，增加100%)、同時服用強(qiáng)效細(xì)胞色素P4503A4抑制劑〔酮康唑、伊曲康唑(增加200%)、紅霉素?(增加182%)、saquinavir(增加210%)〕。由于血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發(fā)生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。一項在無HIV?感染的健康受試者中進(jìn)行的研究表明，Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高(AUC增加了11?倍，見【藥物相互作用】)。鑒于此，建議同時服用Ritonavir的患者，每48小時內(nèi)用藥劑量最多不超過25mg。西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用，故服用任何劑型的一氧化氮供體和硝酸酯的患者，禁服西地那非。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者已應(yīng)用α;受體阻滯劑治療達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，而且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用(見【藥物相互作用】)。

據(jù)國外臨床研究結(jié)果表明，安非他酮的不良反應(yīng)情況如下：常見口干、失眠、頭暈、頭痛、發(fā)熱、惡心/嘔吐、水腫、皮疹、尿頻等（發(fā)生率大于1%）。偶見肝功能異常、胃炎、偏頭痛、心動過速、妄想、幻覺、食欲和體重的改變等（發(fā)生率1%～0.1%）。罕見貧血、共濟(jì)失調(diào)等（發(fā)生率在0.1%以下）。在臨床研究中治療組比安慰劑組高5%的不良反應(yīng)發(fā)生，情況如表1: 其它在臨床研究中觀察到的，與安非他酮的相關(guān)程度不清的不良事件還有： 　　全身：常見為衰弱、發(fā)熱、頭痛；偶見背痛、寒戰(zhàn)、腹股溝疝、疼痛、光敏感；罕見為乏力不適。同時也觀察到關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱伴皮疹以及其他遲發(fā)性過敏反應(yīng)。這些癥狀可能與血清疾病表現(xiàn)相似。 　　心血管系統(tǒng)：偶見面部潮紅、偏頭痛、體位性低血壓、中風(fēng)、心動過速、血管舒張，罕見昏厥，還可觀察到心血管功能紊亂、完全性房—室傳導(dǎo)阻滯、期前收縮、低血壓、高血壓、心肌梗塞、靜脈炎和肺栓塞。 　　消化系統(tǒng)：常見消化不良、胃脹氣和嘔吐；偶見肝功能異常、夜間磨牙、吞咽困難、胃返流、齒齦炎、舌炎、黃疸和口腔炎；罕見舌浮腫。也可觀察到結(jié)腸炎、食道炎、胃腸道出血、牙齦出血、肝炎、流涎癥、腸穿孔、肝功能損害、胰腺炎、

1.由于已知的本品對一氧化氮/cGMP途徑的作用(見【藥理毒理】)，西地那非可增強(qiáng)硝酸酯的降壓作用。故服用任何劑型硝酸酯的患者，無論是規(guī)律服用或間斷服用，均為禁忌癥。2.患者服用西地那非后，何時可以安全地服用硝酸酯類藥物(如需要)目前尚不清楚。根據(jù)健康志愿者藥代動力學(xué)資料，單劑口服100mg，24小時后血漿西地那非濃度約為2ng/ml(峰值血藥濃度約為440ng/ml)(見【藥代動力學(xué)】)。以下患者服藥24小時后血漿西地那非濃度較健康志愿者高3~8倍：年齡65歲以上、肝損害(如肝硬化)、嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率30ml/min以下)、同時服用細(xì)胞色素P4503A4的強(qiáng)抑制劑如紅霉素等。盡管服藥24小時后的西地那非血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于峰濃度，但尚不了解此時是否可以安全地服用硝酸酯類藥物。3.已知對本品中任何成份過敏的患者禁用。

孕婦及哺乳期婦女用藥：目前尚無妊娠婦女應(yīng)用的充分的對照研究資料來證明本品的安全性，因此，孕婦不宜使用，如必須使用時，應(yīng)充分權(quán)衡利弊。安非他酮及其代謝物可以通過乳汁分泌，考慮到本品對嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時，應(yīng)當(dāng)充分評估本品對母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。 兒童用藥：本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該藥對兒童吸煙人群的有效性和安全性尚未明確。 老年用藥：安非他酮緩釋片臨床研究（抗抑郁以及戒煙研究）中大約有6000名患者的年齡在65歲以上，其中47位在75歲

兒童注意事項： 兒童禁用 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女禁用 老人注意事項： 健康老年志愿者(≥65歲)的西地那非清除率降低(見“【藥代動力學(xué)】：特殊人群的藥代動力學(xué)”)。鑒于血藥濃度較高可能同時增加療效和不良事件的發(fā)生，故起始劑量以25mg為宜(見【用法用量】)。

藥理作用 　　安非他酮對去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用，對單胺氧化酶無此作用。本品的戒煙機(jī)制尚不明確，可能與去甲腎上腺素能和/或多巴胺能作用相關(guān)。 　　毒理研究 　　遺傳毒性：安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現(xiàn)陽性結(jié)果（突變率為對照組的2-3倍）。在3個體內(nèi)大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗中，有1個試驗出現(xiàn)染色體畸變率增加。 　　生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予安非他酮高達(dá)300mg/kg，未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達(dá)450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7～11倍和7倍），未見與藥物相關(guān)的胎仔毒性。 　　致癌作用：長期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量高達(dá)300 和150mg/kg（按體表面積計算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續(xù)104周和96周，其中劑量為100～300 mg/kg時可引起大鼠肝臟結(jié)節(jié)性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發(fā)生率增加。

本品是治療勃起功能障礙的口服藥物。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)特異的5型磷酸二酯酶(PDE5)的選擇性抑制劑。作用機(jī)制1.陰莖勃起的生理機(jī)制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內(nèi)一氧化氮(NO)的釋放。NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平增高，使得海綿體內(nèi)平滑肌松弛，血液流入。西地那非對離體人海綿體無直接松弛作用，但能夠通過抑制海綿體內(nèi)分解cGMP的5型磷酸二酯酶(PDE5)來增強(qiáng)一氧化氮(NO)的作用。當(dāng)性刺激引起局部NO釋放時，西地那非抑制PDE5可增加海綿體內(nèi)cGMP水平，松弛平滑肌，血液流入海綿體。在沒有性刺激時，推薦劑量的西地那非不起作用。2.體外實驗顯示西地那非對PDE5具有選擇性。它對PDE5的作用遠(yuǎn)較對其他已知的磷酸二酯酶強(qiáng)(是對PDE6作用的10倍，對PDE1作用的80多倍、對PDE2，PDE3，PDE4，PDE7，PDE8，PDE9，PDE10，PDE11作用的700多倍)。西地那非對PDE5的選擇性大約為對PDE3的4000倍，由于后者與心肌收縮力的控制有關(guān)，故該特點有重要的意義。西地那非對PDE5的作用約是對PDE6作用的10倍。PDE6是存在于視網(wǎng)膜中的一種酶，與視網(wǎng)膜的光轉(zhuǎn)化通路有關(guān)。西地那非對PDE6的選擇性相對較低是它在高劑量或高血漿濃度時出現(xiàn)色覺異常的原因。3.除人海綿體平滑肌外，在血小板、血管和內(nèi)臟平滑肌以及骨骼肌內(nèi)也發(fā)現(xiàn)低濃度的PDE5存在。西地那非對這些組織中PDE5的抑制，可能是其增強(qiáng)一氧化氮的抗血小板聚集作用(體外實驗)、抑制血小板血栓形成(體內(nèi)實驗)以及舒張外周動靜脈(體內(nèi)實驗)的基礎(chǔ)。4.西地那非對勃起反應(yīng)的作用：對器質(zhì)性或心理性勃起功能障礙患者進(jìn)行的8個雙盲、安慰劑交叉對照試驗中，經(jīng)硬度計測量勃起硬度和持續(xù)時間發(fā)現(xiàn)：服用西地那非后，性刺激引起的勃起較安慰劑組有改善。大多數(shù)試驗在服藥后約60分鐘評估西地那非的藥效。經(jīng)硬度計測量發(fā)現(xiàn)，勃起反應(yīng)一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強(qiáng)。一項測定藥效持續(xù)時間的試驗顯示，藥效可持續(xù)至4小時，但反應(yīng)較2小時時弱。西地那非對血壓的影響：健康男性志愿者單劑口服西地那非100mg，導(dǎo)致坐位血壓下降(收縮壓/舒張壓平均最大降幅8.3/5.3mmHg)。5.服藥后1-2小時坐位血壓下降最明顯，服藥后8小時則與安慰劑組無差別。25mg、50mg或100mg西地那非對血壓的影響相似，故在此劑量范圍內(nèi)，這一作用與藥物劑量和血藥濃度無關(guān)。在同時服用硝酸酯類藥物的患者這種作用更大(見【禁忌】)。6.西地那非對心臟參數(shù)的影響正常男性志愿者單劑口服本品至100mg，未發(fā)生有臨床意義的心電圖改變。相關(guān)的研究提供了西地那非對心輸出量影響的資料。在一個小規(guī)模的開放性、非對照前期試驗中，8位穩(wěn)定性缺血性心臟病患者在Swan-Ganz導(dǎo)管監(jiān)測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非。該試驗結(jié)果見表2。靜息狀態(tài)下，患者的收縮和舒張血壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心輸出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。盡管此靜脈注射劑量下的血藥濃度較健康男性志愿者單劑口服100mg西地那非的平均峰值血藥濃度高2-5倍，但上述患者運(yùn)動時的血流動力學(xué)應(yīng)答仍存在。表2穩(wěn)定性缺血性心臟病患者靜脈注射西地那非40mg后的血流動力學(xué)資料7.在一項雙盲試驗中，144例未接受長期口服硝酸鹽治療的勃起功能障礙伴運(yùn)動限制性慢性心絞痛患者在進(jìn)行運(yùn)動試驗前1小時隨機(jī)給予單劑量安慰劑或100mg西地那非。主要終點指標(biāo)為可評價人群中限制性心絞痛發(fā)作的時間。西地那非組(N=70)和安慰劑組的限制性心絞痛平均發(fā)作時間(通過基線調(diào)整)分別為423.6秒和403.7秒。這一結(jié)果證明西地那非對于主要終點的影響統(tǒng)計學(xué)上不劣于安慰劑。西地那非對視覺的影響：單劑口服100mg和200mg藥物后，經(jīng)Farnsworth-Munsell-100色調(diào)檢查發(fā)現(xiàn)有一過性藍(lán)/綠顏色辨別異常，其發(fā)生與劑量相關(guān);峰效應(yīng)時間接近血藥濃度峰值時間。這一現(xiàn)象與該藥物對PDE6的抑制作用一致。PDE6參與視網(wǎng)膜中的光傳導(dǎo)。研究表明，服用2倍于最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、眼壓和視乳頭大小無影響。

1、本品不可與其它含有鹽酸安非他酮的藥物聯(lián)合使用。 2、鹽酸安非他酮有致癲癇，致癌的可能，因此每日用藥量不得超過300mg。許多因素可導(dǎo)致癲癇發(fā)作的可能性增加，比如：個體差異，臨床用藥情況以及藥物相互作用情況等，所以本品使用應(yīng)個體化。 3、目前本品尚無在心臟病患者中用藥的安全性資料，因此，心臟疾病患者慎用。 4、肝臟損害的患者慎用。在必須使用時，輕中度肝硬化患者應(yīng)減少用藥次數(shù)，重度肝硬化患者隔日總藥量不應(yīng)超過150mg。 5、腎功能障礙患者慎用。必須使用時應(yīng)減少用藥次數(shù)。 6、本品有導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能性，因此曾有過敏史或出現(xiàn)過過敏反應(yīng)（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、水腫、呼吸急促），以及過敏體質(zhì)者慎用。 7、本品可能導(dǎo)致失眠，因此應(yīng)避免在睡覺前服用。 8、在服藥過程中出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺、錯覺、注意力不能集中、偏執(zhí)等，應(yīng)減量或停藥。

一般事項診斷勃起功能障礙的同時應(yīng)明確其潛在的病因，進(jìn)行全面的醫(yī)學(xué)檢查后確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。在給病人應(yīng)用西地那非之前，須注意以下一些重要問題：PDE5(5型磷酸二酯酶)抑制劑與α受體阻滯劑合用時需謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑(包括本品)與α受體阻滯劑同為血管擴(kuò)張劑，都具有降低血壓的作用。當(dāng)合用血管擴(kuò)張劑時，可以預(yù)期對血壓的作用可能累加。在部分患者中，這兩類藥物合用可顯著降低血壓，導(dǎo)致低血壓癥狀(如頭暈、頭昏、昏厥)(見【藥物相互作用】)。還應(yīng)注意以下情況：1.患者接受西地那非治療前，應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)。單獨服用α受體阻滯劑治療血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者，合用PDE5抑制劑后發(fā)生低血壓癥狀的風(fēng)險增加。2.接受α受體阻滯劑治療已達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)的患者，PDE5抑制劑應(yīng)從最低劑量開始服用。3.對于已經(jīng)服用理想劑量PDE5抑制劑的患者，接受α受體阻滯劑治療應(yīng)從最低劑量開始。同時服用PDE5抑制劑，隨著α受體阻滯劑劑量的逐步增加，可能進(jìn)一步降低血壓。4.聯(lián)合應(yīng)用PDE5抑制劑與alpha;受體阻滯劑的安全性可能受其它因素的影響，包括血管內(nèi)容量不足和其它抗高血壓藥物。西地那非使體循環(huán)血管擴(kuò)張，可能增強(qiáng)其它抗高血壓藥物的降壓作用。在主要的臨床試驗中包括了同時服用多種抗高血壓藥物的患者。另一個獨立的藥物相互作用研究顯示，服用5mg或10mg氨氯地平的高血壓患者加用本品100mg時，收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步降低8mmHg和7mmHg(見【藥物相互作用】)。良性前列腺增生(BPH)患者同時服用α受體阻滯劑多沙唑嗪(4mg)和西地那非(25mg)，臥位收縮壓和舒張壓平均進(jìn)一步各降低7mmHg。如同時服用更大劑量西地那非和多沙唑嗪(4mg)，在服藥后1~4小時內(nèi)有個別患者出現(xiàn)體位性低血壓癥狀的報告。給予α受體阻滯劑治療的患者同時服用西地那非可能會在一些患者中引起低血壓癥狀。因此，西地那非劑量如超過25mg，不應(yīng)在服用α受體阻滯劑4小時之內(nèi)服用。目前未知出血性疾病患者和活動性消化道潰瘍患者服用西地那非是否安全。以下疾病患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形(如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病)，易引起陰莖異常勃起的疾病(如鐮狀細(xì)胞性貧血、多發(fā)性骨髓瘤、白血病)。其他勃起功能障礙的治療方法與本品合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。故不推薦聯(lián)合使用。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強(qiáng)硝普鈉(一種一氧化氮供體)的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進(jìn)行過類似的人體研究?；颊唔氈横t(yī)生應(yīng)給患者講解禁止西地那非與硝酸酯同時服用(無論后者是規(guī)律還是間斷用藥)。醫(yī)生應(yīng)告知患者，西地那非有增強(qiáng)α受體阻滯劑和其它抗高血壓藥物降壓作用的潛在可能。同時服用西地那非和α受體阻滯劑可能會引起一些患者的低血壓癥狀。需要合并使用西地那非與α受體阻滯劑時，西地那非治療前，患者應(yīng)已經(jīng)達(dá)到α受體阻滯劑治療穩(wěn)定狀態(tài)，并且西地那非應(yīng)該從最低劑量開始服用。醫(yī)生應(yīng)給患者講解在已有心血管危險因素存在時，性活動對心臟有潛在的危險。在性活動開始時如出現(xiàn)心絞痛、頭暈、惡心等癥狀，須終止性活動，并與醫(yī)生討論這些情況。醫(yī)生應(yīng)告知患者，若出現(xiàn)單眼或雙眼突然視力喪失，應(yīng)立即停止服用所有5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，包括萬艾可，并向醫(yī)生咨詢。該情況可能是非動脈性前部缺血性視神經(jīng)病(NAION)的表現(xiàn)，NAION是可引起視力下降包括永久性喪失的一種疾病，在所有PDE5抑制劑的上市后應(yīng)用中均有與用藥時間相關(guān)的NAION的罕見報告。不能確定這些事件與應(yīng)用PDE5抑制劑直接相關(guān)或與其他因素有關(guān)。醫(yī)生應(yīng)告知曾發(fā)生過單眼NAION的患者：不論血管擴(kuò)張藥物如PDE5抑制劑是否會對他們有不良影響，他們再次發(fā)生NAION的風(fēng)險都會增加。醫(yī)生應(yīng)告知患者，如果突然發(fā)生聽力減退或喪失，應(yīng)停止服用PDE5抑制劑(包括本品)，并盡快就醫(yī)。此類事件可伴隨耳鳴和頭暈，據(jù)報導(dǎo)與服用抑制劑(包括本品)有時間相關(guān)性。但不能確定此類事件是否與使用PDE5抑制劑或其它因素有直接關(guān)系(見【不良反應(yīng)】/上市前經(jīng)驗部分及上市后經(jīng)驗部分)。醫(yī)生應(yīng)警告患者：國外批準(zhǔn)本品上市后，有少量勃起時間延長(超過4小時)和異常勃起(痛性勃起超過6小時)的報告。如持續(xù)勃起超過4小時，患者應(yīng)立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害并可能導(dǎo)致永久性的勃起功能喪失。醫(yī)生應(yīng)告知患者，本品不應(yīng)與其它PDE5抑制劑合用。本品與其它PDE5抑制劑合用的安全性和有效性尚未經(jīng)研究。西地那非對性傳播疾病無保護(hù)作用。應(yīng)酌情告知患者預(yù)防性傳播疾病(包括人類免疫缺陷病毒，HIV)的措施。