鹽酸安非他酮緩釋片

他達(dá)拉非片

鹽酸安非他酮

他達(dá)拉非。

萬(wàn)特制藥(海南)有限公司

浙江永寧藥業(yè)股份有限公司

國(guó)藥準(zhǔn)字H20055847

國(guó)藥準(zhǔn)字H20203290

用于輔助戒煙。

治療勃起功能障礙。

口服。用藥開始第1~3天為一次150mg（一片），每日1次，連續(xù)使用3天，隨后第...

服用他達(dá)拉非片(神度)不受進(jìn)食影響，需要性刺激以使本品生效。

據(jù)國(guó)外臨床研究結(jié)果表明，安非他酮的不良反應(yīng)情況如下：常見口干、失眠、頭暈、頭痛、發(fā)熱、惡心/嘔吐、水腫、皮疹、尿頻等（發(fā)生率大于1%）。偶見肝功能異常、胃炎、偏頭痛、心動(dòng)過速、妄想、幻覺、食欲和體重的改變等（發(fā)生率1%～0.1%）。罕見貧血、共濟(jì)失調(diào)等（發(fā)生率在0.1%以下）。在臨床研究中治療組比安慰劑組高5%的不良反應(yīng)發(fā)生，情況如表1: 其它在臨床研究中觀察到的，與安非他酮的相關(guān)程度不清的不良事件還有： 　　全身：常見為衰弱、發(fā)熱、頭痛；偶見背痛、寒戰(zhàn)、腹股溝疝、疼痛、光敏感；罕見為乏力不適。同時(shí)也觀察到關(guān)節(jié)痛、肌痛、發(fā)熱伴皮疹以及其他遲發(fā)性過敏反應(yīng)。這些癥狀可能與血清疾病表現(xiàn)相似。 　　心血管系統(tǒng)：偶見面部潮紅、偏頭痛、體位性低血壓、中風(fēng)、心動(dòng)過速、血管舒張，罕見昏厥，還可觀察到心血管功能紊亂、完全性房—室傳導(dǎo)阻滯、期前收縮、低血壓、高血壓、心肌梗塞、靜脈炎和肺栓塞。 　　消化系統(tǒng)：常見消化不良、胃脹氣和嘔吐；偶見肝功能異常、夜間磨牙、吞咽困難、胃返流、齒齦炎、舌炎、黃疸和口腔炎；罕見舌浮腫。也可觀察到結(jié)腸炎、食道炎、胃腸道出血、牙齦出血、肝炎、流涎癥、腸穿孔、肝功能損害、胰腺炎、

硝酸鹽類藥物：正在服用任何形式的硝酸鹽類藥物，無(wú)論是定期和/或間歇性給藥的患者，嚴(yán)禁服用。臨床藥理學(xué)研究表明，本品可增強(qiáng)硝酸鹽類藥物的降壓作用。這被認(rèn)為是硝酸鹽類藥物和本品共同作用于一氧化氮/cGMP通路的結(jié)果（見“藥理毒理”）。超敏反應(yīng)：已知對(duì)他達(dá)拉非過敏的患者不得服用本品。有超敏反應(yīng)的報(bào)告，包括斯約二氏綜合征和剝脫性皮炎（見“不良反應(yīng)”）。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑：正在使用GC刺激劑（如利奧西呱）的患者不得服用。PDE5抑制劑，包括他達(dá)拉非片(神度)，可能會(huì)加強(qiáng)GC刺激劑的降壓效果。

孕婦及哺乳期婦女用藥：目前尚無(wú)妊娠婦女應(yīng)用的充分的對(duì)照研究資料來(lái)證明本品的安全性，因此，孕婦不宜使用，如必須使用時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊。安非他酮及其代謝物可以通過乳汁分泌，考慮到本品對(duì)嬰兒的潛在影響，在哺乳期婦女不宜使用，如必須使用時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分評(píng)估本品對(duì)母親的必要性，以確定是否停止哺乳使用該藥物。 兒童用藥：本品的臨床研究不包括18歲以下的人群。因此，該藥對(duì)兒童吸煙人群的有效性和安全性尚未明確。 老年用藥：安非他酮緩釋片臨床研究（抗抑郁以及戒煙研究）中大約有6000名患者的年齡在65歲以上，其中47位在75歲

藥理作用 　　安非他酮對(duì)去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用，對(duì)單胺氧化酶無(wú)此作用。本品的戒煙機(jī)制尚不明確，可能與去甲腎上腺素能和/或多巴胺能作用相關(guān)。 　　毒理研究 　　遺傳毒性：安非他酮Ames試驗(yàn)中5個(gè)菌株中的2個(gè)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果（突變率為對(duì)照組的2-3倍）。在3個(gè)體內(nèi)大鼠骨髓細(xì)胞遺傳學(xué)試驗(yàn)中，有1個(gè)試驗(yàn)出現(xiàn)染色體畸變率增加。 　　生殖毒性：大鼠經(jīng)口給予安非他酮高達(dá)300mg/kg，未見對(duì)生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮?jiǎng)┝糠謩e高達(dá)450mg/kg和150mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7～11倍和7倍），未見與藥物相關(guān)的胎仔毒性。 　　致癌作用：長(zhǎng)期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮?jiǎng)┝扛哌_(dá)300 和150mg/kg（按體表面積計(jì)算，分別相當(dāng)于最大推薦人用劑量的7倍和2倍），連續(xù)104周和96周，其中劑量為100～300 mg/kg時(shí)可引起大鼠肝臟結(jié)節(jié)性增生，該增生是否為腫瘤前病變（precursors of neoplasm）尚不清楚，但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗(yàn)中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發(fā)生率增加。

尚不明確

1、本品不可與其它含有鹽酸安非他酮的藥物聯(lián)合使用。 2、鹽酸安非他酮有致癲癇，致癌的可能，因此每日用藥量不得超過300mg。許多因素可導(dǎo)致癲癇發(fā)作的可能性增加，比如：個(gè)體差異，臨床用藥情況以及藥物相互作用情況等，所以本品使用應(yīng)個(gè)體化。 3、目前本品尚無(wú)在心臟病患者中用藥的安全性資料，因此，心臟疾病患者慎用。 4、肝臟損害的患者慎用。在必須使用時(shí)，輕中度肝硬化患者應(yīng)減少用藥次數(shù)，重度肝硬化患者隔日總藥量不應(yīng)超過150mg。 5、腎功能障礙患者慎用。必須使用時(shí)應(yīng)減少用藥次數(shù)。 6、本品有導(dǎo)致過敏反應(yīng)的可能性，因此曾有過敏史或出現(xiàn)過過敏反應(yīng)（如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、水腫、呼吸急促），以及過敏體質(zhì)者慎用。 7、本品可能導(dǎo)致失眠，因此應(yīng)避免在睡覺前服用。 8、在服藥過程中出現(xiàn)精神癥狀，如幻覺、錯(cuò)覺、注意力不能集中、偏執(zhí)等，應(yīng)減量或停藥。

勃起功能障礙的評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)包括適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)評(píng)估確定可能的未知病因，以及治療選擇。在處方之前，需要注意：心血管因?yàn)樾呐K風(fēng)險(xiǎn)與性行為有一定程度的相關(guān)，所以醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮患者的心血管健康狀況。因此，勃起功能障礙的治療，包括本品，不得用于因原有的心血管狀況不建議進(jìn)行性行為的男性。在性行為開始時(shí)出現(xiàn)癥狀的患者，應(yīng)當(dāng)建議其避免進(jìn)行性行為，并立即求治。醫(yī)生應(yīng)與患者討論，如果他們?cè)诜煤?，出現(xiàn)了需要硝化甘油治療的心絞痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取的措施。服用的患者，僅在治療危及生命的情況時(shí)考慮給予硝酸鹽類藥物，否則應(yīng)至少在使用最后一個(gè)劑量之后的48小時(shí)再考慮給予硝酸鹽類藥物。即使在這種情況下，只有在有嚴(yán)密的醫(yī)療監(jiān)控和適當(dāng)?shù)难簞?dòng)力學(xué)檢測(cè)下才可以給予硝酸鹽類藥物。因此，在服用后發(fā)生心絞痛的患者，應(yīng)立即求治（見“禁忌”）。左心室流出道梗阻的患者（例如，主動(dòng)脈瓣狹窄和先天性肥厚性主動(dòng)脈瓣下狹窄），可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。在本品的臨床安全性和有效性試驗(yàn)中，未包括以下心血管疾病患者人群，因此在獲得進(jìn)一步信息之前，他達(dá)拉非片不建議用于以下患者：?至少90天內(nèi)曾發(fā)生心肌梗死?不穩(wěn)定心絞痛或曾在性交過程中發(fā)生心絞痛。過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生紐約心臟學(xué)會(huì)制定的2級(jí)或更高級(jí)別的心力衰竭?未控制的心律失常，低血壓（<90/50mmHg）或未控制的高血壓（>170/100mmHg）?過去6個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生卒中與其他PDE5抑制劑相同，他達(dá)拉非具有輕微的全身血管擴(kuò)張作用，可能會(huì)導(dǎo)致一過性的血壓降低。在一項(xiàng)臨床藥理學(xué)研究中，相對(duì)于安慰劑，健康受試者服用他達(dá)拉非20mg引起仰臥位血壓降低的平均最大值為1.6/0.8mmHg（見“藥理毒理”）。雖然這一作用對(duì)大多數(shù)患者不會(huì)造成影響，但在處方之前，醫(yī)生應(yīng)慎重考慮原本患有心血管疾病的患者，是否會(huì)受到他達(dá)拉非血管擴(kuò)張作用的不良影響。血壓自主控制嚴(yán)重受損的患者，可能對(duì)血管擴(kuò)張劑，包括PDE5抑制劑的作用特別敏感。每日一次服用可能發(fā)生的藥物相互作用醫(yī)生應(yīng)當(dāng)注意，每日一次服用能夠產(chǎn)生持續(xù)的血漿他達(dá)拉非的濃度，在評(píng)價(jià)與藥物（如硝酸鹽類藥物，α-受體阻滯劑，抗高血壓藥物以及CYP3A4強(qiáng)抑制劑）或與大量飲酒可能發(fā)生的相互作用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮到這一點(diǎn)。鳥苷酸環(huán)化酶（GC）刺激劑醫(yī)生應(yīng)該與患者討論在使用任何GC刺激劑（如利奧西呱治療肺動(dòng)脈高壓）時(shí)的禁忌癥?；颊邞?yīng)該被告知當(dāng)聯(lián)合使用本品和GC刺激劑時(shí)血壓會(huì)降低至不安全的水平。長(zhǎng)時(shí)間勃起這類藥物，罕見超過4小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間勃起以及持續(xù)勃起癥（痛性勃起超過6小時(shí)）。如果不及時(shí)治療持續(xù)勃起癥，可能會(huì)對(duì)勃起組織造成不可逆的傷害。勃起超過4小時(shí)的患者，無(wú)論是否有痛感，都應(yīng)當(dāng)赴急診就醫(yī)。對(duì)具有易發(fā)生持續(xù)勃起癥的因素（如鐮狀細(xì)胞性貧血，多發(fā)性骨髓瘤或白血?。?，或陰莖存在解剖學(xué)缺陷（如異常彎曲，海綿體纖維化，或陰莖硬結(jié)癥）的患者，應(yīng)慎用。眼部反應(yīng)醫(yī)生應(yīng)建議患者，如果突然發(fā)生了單眼或雙眼視力喪失，應(yīng)當(dāng)立即停用所有的5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制劑包括本品，并就醫(yī)。這樣的事件可能是非血管性前部缺血性視神經(jīng)病變（NAION）的癥狀，NAION是一種罕見情況，是視力降低，包括永久性失明的原因之一，在所有PDE5抑制劑上市后均有罕見的報(bào)告。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，在年齡≥50的男性中，NAION的年發(fā)生率為2.5-11.8/100000。一項(xiàng)觀察性的交叉設(shè)計(jì)病例研究評(píng)估了在NAION發(fā)作前（5個(gè)半衰期內(nèi)）立刻使用PDE5抑制劑類藥物與更早使用PDE5抑制劑的NAION發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果表明，NAION的風(fēng)險(xiǎn)增加約2倍，風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為2.15（95%CI1.06，4.34）。一項(xiàng)類似研究所報(bào)告的結(jié)果與此一致，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為2.27（95%CI0.99，5.20）。在這些研究中，其他NAION的風(fēng)險(xiǎn)因素（如視盤“擁擠”）也可能會(huì)導(dǎo)致NAION的發(fā)作。但無(wú)論是上市后罕見的報(bào)告還是在這些觀察性研究中PDE5抑制劑與NAION的相關(guān)性均未證明使用PD5抑制劑與NAION存在因果關(guān)系（見“不良反應(yīng)”）。醫(yī)生應(yīng)該考慮PDE5抑制劑的使用是否會(huì)對(duì)具有潛在NAION風(fēng)險(xiǎn)因素的患者造成不良影響。有過NAION病史的人，其NAION再次發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加。所以，這些患者應(yīng)該謹(jǐn)慎使用PDE5抑制劑，包括本品；且應(yīng)該在預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)的情況下使用這類藥物。與一般人群相比，低視神經(jīng)杯/盤比值的人也被認(rèn)為具有較高的NAION風(fēng)險(xiǎn)；但是尚沒有足夠的證據(jù)來(lái)支持這種異常情況用于未來(lái)PDE5抑制劑包括本品使用者的篩查。臨床試驗(yàn)中未包括患有遺傳性視網(wǎng)膜退化癥，包括色素性視網(wǎng)膜炎的患者，不建議在這些患者中使用。突發(fā)性聽力喪失如果突然發(fā)生聽力減退或聽力喪失，醫(yī)生應(yīng)建議患者停止服用PDE5抑制劑，包括本品，并且立即就醫(yī)。這些事件可能會(huì)伴隨耳鳴和頭暈，與服用PDE5抑制劑，包括本品有時(shí)間關(guān)系。不能確定這些事件是否與使用PDE5抑制劑或其他因素有直接關(guān)系（見“不良事件”）。α-受體阻滯劑和抗高血壓藥醫(yī)生應(yīng)與患者討論本品會(huì)增強(qiáng)α-受體阻滯劑和抗高血壓藥物的降血壓作用的可能性（見“藥物相互作用”和“藥理毒理”）。PDE5抑制劑與α-受體阻滯劑合并用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。PDE5抑制劑，包括本品，以及α-腎上腺素受體阻滯劑都是具有降血壓作用的血管舒張劑。當(dāng)血管舒張劑合用時(shí)，會(huì)對(duì)血壓產(chǎn)生疊加作用。在某些患者中，這兩種藥物合用可以使血壓顯著降低（見“藥理毒理”和“藥物相互作用”），這可能會(huì)導(dǎo)致癥狀性低血壓（如昏厥）。應(yīng)考慮以下情況：?患者使用PDE5抑制劑前，接受α-受體阻滯劑治療的情況應(yīng)穩(wěn)定。已證實(shí)在α-受體阻滯劑單用時(shí)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者，在合用PDE5抑制劑時(shí)發(fā)生癥狀性低血壓的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高。?接受α-受體阻滯劑治療情況穩(wěn)定的患者，應(yīng)當(dāng)從推薦的最低劑量開始PDE5抑制劑治療。?已經(jīng)服用最佳劑量的PDE5抑制劑的患者，α-受體阻滯劑應(yīng)從最低劑量開始治療。在服用PDE5抑制劑時(shí)，逐步增加α-受體阻滯劑劑量，可能會(huì)使血壓進(jìn)一步降低。?PED5抑制劑和α-受體阻滯劑合用的安全性，可能會(huì)受到其他因素的影響，包括血管內(nèi)血容量不足，以及其他抗高血壓藥物。（見“用法用量”和“藥物相互作用”）。腎功能不全按需服用本品重度腎功能不全或接受透析的終末期腎病患者，限制在5mg，每72小時(shí)不超過1次。中度腎功能不全的患者，本品的起始劑量應(yīng)為5mg，每日不超過1次，最大劑量限制在10mg，每48小時(shí)不超過一次。對(duì)于輕度腎功能不全的患者，無(wú)需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。每日一次服用因?yàn)樗_(dá)拉非的暴露（AUC）會(huì)增加，而臨床經(jīng)驗(yàn)有限，以及透析并不能影響清除率，對(duì)重度腎功能不全的患者不建議每日一次服用。輕度或中度腎功能不全的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見“用法用量”）。肝損傷按需服用本品輕度或中度肝損傷的患者，本品的劑量不能超過10mg。重度肝損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。每日一次服用本品未在輕度或中度肝功能不全患者中對(duì)每日一次服用進(jìn)行廣泛的評(píng)價(jià)。因此，若對(duì)這些患者處方每日一次服用，建議應(yīng)謹(jǐn)慎。重度肝功能損傷的患者沒有足夠的信息，因此不建議使用本品（見“用法用量”）。酒精患者應(yīng)當(dāng)了解酒精和PDE5抑制劑本品都是輕度的血管擴(kuò)張劑。輕度血管擴(kuò)張劑合用時(shí)，其各自的降血壓作用都可能會(huì)升高。因此，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)告知患者，大量飲酒（如5個(gè)單位或更多）合并本品可能會(huì)增加直立性體征和癥狀的可能性，包括心率加快，直立血壓降低，頭暈及頭痛（見“用法用量”和“藥理毒理”）。與細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)強(qiáng)抑制劑合用，本品主要通過肝臟的CYP3A4進(jìn)行代謝。服用CYP3A4強(qiáng)抑制劑，如利托那韋，酮康唑和伊曲康唑的患者，本品的劑量限制為10mg，每72小時(shí)不超過1次（見“藥物相互作用”）。合用CYP3A4強(qiáng)抑制劑和每日一次服用本品的患者，本品的劑量不得超過2.5mg（見“用法用量”）。與其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用，尚未對(duì)本品和其他PDE5抑制劑或勃起障礙治療合用的安全性和有效性進(jìn)行研究。告知患者不要同時(shí)使用本品和其他PDE5抑制劑。對(duì)出血的影響體外研究證實(shí)了他達(dá)拉非是PDE5的選擇性抑制劑。PDE5是在血小板中發(fā)現(xiàn)的。他達(dá)拉非20mg與阿司匹林合并給藥時(shí)，相對(duì)于阿司匹林單用并不會(huì)延遲出血時(shí)間。對(duì)出血異常或顯著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者尚無(wú)服用本品的經(jīng)驗(yàn)。盡管沒有延長(zhǎng)健康受試者的出血時(shí)間，患有出血異?；蝻@著活動(dòng)性消化性潰瘍的患者用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，并進(jìn)行謹(jǐn)慎的風(fēng)險(xiǎn)-受益評(píng)估。對(duì)患者進(jìn)行性傳播疾病的勸告。本品并不能對(duì)性傳播疾病產(chǎn)生保護(hù)。告誡患者應(yīng)對(duì)性傳播疾病，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）采取保護(hù)性措施。