進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥疾病病因

　一、發(fā)病原因

　　本病的發(fā)病機(jī)制研究已為世人所矚目。數(shù)十年來(lái)，相繼提出的有血管性、神經(jīng)性、肌纖維再生錯(cuò)亂和細(xì)胞膜缺陷等學(xué)說(shuō)，但大量的研究證據(jù)表明細(xì)胞膜缺陷在本病發(fā)生有重要地位。三分之一新生男嬰患兒是由于基因突變所引起。

　　隨著分子生物學(xué)研究的深入開展，本病的病因和發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步闡明。已明確本病是一類單基因遺傳病，遺傳方式多樣，不少致病基因已得到定位和克隆，部分基因產(chǎn)物已得到闡明，有的致病基因尚不明。相關(guān)基因位點(diǎn)突變可引起其表達(dá)產(chǎn)物肌膜結(jié)構(gòu)蛋白的缺陷和異常而致病。

　　對(duì)其不同類型、不同亞型的分子機(jī)制也有了新的認(rèn)識(shí)。其中以Duchenne型和Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良(DMD，BMD)的研究最為深入。DMD為X連鎖隱性遺傳病，致病基因已定位于X染色體短臂2區(qū)1帶2～3亞帶(Xp21.2～21.3)，其基因的cDNA已經(jīng)被克隆，全長(zhǎng)為14kb，有60～65個(gè)外顯子，基因表達(dá)產(chǎn)物為抗肌萎縮蛋白(dystrophin，Dys)。當(dāng)基因出現(xiàn)大片段缺失、重復(fù)或其他形式變異如點(diǎn)突變時(shí)，導(dǎo)致Dys缺如或結(jié)構(gòu)功能異常是DMD致病的根本原因。BMD基因與DMD處于同一區(qū)域，互為等位基因。Dys位于肌纖維膜的內(nèi)層，是一種細(xì)胞骨架蛋白，有穩(wěn)定肌纖維膜的作用。在DMD患者中，由于肌纖維缺乏Dys，肌膜結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞，大量富含鈣離子的細(xì)胞外成分流入肌細(xì)胞內(nèi)，最終導(dǎo)致肌纖維變性、壞死而發(fā)病。Emery-Dreifuss肌營(yíng)養(yǎng)不良的致病基因定位于xq28，其編碼蛋白為emerin。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)肢帶型肌營(yíng)養(yǎng)不良(LGMD)的發(fā)生與附著于肌纖維膜上的抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復(fù)合物(dystrophin-glycoprotein complex，DGC)的遺傳缺陷有關(guān)。DGC在維持肌纖維膜的穩(wěn)定和防止膜損傷壞死起著十分重要的作用。面肩肱型肌營(yíng)養(yǎng)不良(FSHD)為成年人最常見的常染體顯性遺傳肌病。其基因定位存4q35，基因尚未克隆，編碼蛋白尚未分離，但已證明FSHD與4號(hào)染色體長(zhǎng)臂末端3.3kb串聯(lián)重復(fù)序列拷貝數(shù)的缺失有關(guān)。其他如遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良不同亞型的分子機(jī)制也有新的認(rèn)識(shí)。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　與肌營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病有關(guān)的膜結(jié)構(gòu)蛋白是由多種蛋白質(zhì)組成的一個(gè)大復(fù)合物，稱抗肌萎縮蛋白-糖蛋白復(fù)合物(dystrophin-glucoprotein complex，DGC)，包括抗肌萎縮蛋白(dystrophin)、肌營(yíng)養(yǎng)不良聚糖復(fù)合物(由α，β-dystroglycan組成)、肌聚糖復(fù)合物(α，β，γ，δ-sarcoglycan)和營(yíng)養(yǎng)合成蛋白復(fù)合物(syntrophin complex)。dystrophin的一端與肌動(dòng)蛋白相聯(lián)結(jié)，另一端與β-dystroglycan相聯(lián)結(jié)，再通過α-dystroglycan與基底膜上的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白α2-Laminin相聯(lián)結(jié)，在結(jié)構(gòu)上起到了連接肌肉細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的橋梁作用。DGC的各組成分緊密結(jié)合、相互關(guān)聯(lián)可維護(hù)肌膜的穩(wěn)定性和完整性。當(dāng)相應(yīng)的基因位點(diǎn)發(fā)生突變，使DGC某一組份發(fā)生缺陷時(shí)，如dystrophin或任一型sarcoglycan的缺乏，都會(huì)影響整個(gè)膜結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，引起肌膜損傷，進(jìn)而發(fā)生一連串反應(yīng)并導(dǎo)致肌纖維壞死。

　　本病早期病理變化僅見肌纖維大小不等，內(nèi)核增多。病變進(jìn)展期表現(xiàn)肌纖維結(jié)構(gòu)紊亂，大小懸殊明顯，在同一肌束中萎縮纖維、撕裂纖維及肥大纖維呈不規(guī)則的混雜分布。光鏡下見肌纖維粗細(xì)不等，肌纖維變性、壞死，如玻璃樣變性、顆粒狀變性、絮狀變性及吞噬現(xiàn)象等，肌膜核內(nèi)移、排列成鏈狀，早期可見再生纖維，晚期肌纖維消失殆盡，由脂肪及結(jié)締組織所代替。

　　以上病變以DMD最重，其他類型變化較輕。此外，心肌也有類似改變。肌肉組化染色顯示Ⅰ、Ⅱ兩型纖維均有受累，無(wú)同型肌群化現(xiàn)象，其中DMD常表現(xiàn)ⅡA纖維缺失，ⅡC纖維明顯增加，后者提示再生過程的活躍。這固然是一種對(duì)壞死纖維代償性修復(fù)的反應(yīng)，但再生能力及其速度遠(yuǎn)不及壞死的發(fā)展，故其病情仍呈進(jìn)行性加重。

　　電鏡下見肌溶灶，肌質(zhì)膜斷裂、缺陷或完全消失，Z線模糊，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張?jiān)錾锌张菪纬?，糖原顆粒增多，線粒體變性，間質(zhì)結(jié)締組織增生。冰凍蝕刻電鏡掃描發(fā)現(xiàn)肌纖維膜蛋白顆粒數(shù)目明顯減少，此在紅細(xì)胞膜內(nèi)也有類似變化。應(yīng)用dystrophin單克隆抗體對(duì)DMD和BMD患者的肌肉標(biāo)本進(jìn)行免疫組化染色可見肌漿膜dystrophin部分或完全缺失。