多系統(tǒng)萎縮疾病病因

一、發(fā)病原因

　　MSA的病因不明。目前涉及的有脂質(zhì)過氧化損傷、酶代謝異常、慢病毒感染、神經(jīng)元凋亡、少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體等，導(dǎo)致的進行性神經(jīng)系統(tǒng)多系統(tǒng)變性。

　　二、發(fā)病機制

　　1.少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體

　　少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體(oligodendroglial cytoplasmic inclusion)是MSA的組織學(xué)特點，少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)病機制中起重要作用。過去多認(rèn)為在MSA病理改變中，神經(jīng)元變性、脫失是原發(fā)性的，是病理改變的基礎(chǔ)，而脫髓鞘是繼發(fā)性的。自發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體以來，有些作者對MSA的發(fā)病機制提出了新的觀點，認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)病過程中起著與神經(jīng)元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)異常改變比神經(jīng)元本身的改變更明顯，更具特征。Nakazato Yoichi等觀察到的少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體的分布部位和密度與疾病變性的嚴(yán)重程度一致。但也有作者認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體數(shù)量的多少與MSA病變的嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性。Papp等觀察到少突膠質(zhì)細(xì)胞密度較高的部位是在初級運動皮質(zhì)、錐體和錐體外系統(tǒng)、皮質(zhì)小腦投射纖維、腦干的自主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中樞。少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能就是維護有髓纖維髓鞘的完整性，當(dāng)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)異常時，其功能必然受到影響，這可能是導(dǎo)致髓鞘脫失的重要原因。

　　2.神經(jīng)元凋亡

有人認(rèn)為其發(fā)病機制與神經(jīng)元凋亡有關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)存在兩種類型的神經(jīng)元死亡：壞死和凋亡(apoptosis)。發(fā)生凋亡時細(xì)胞膜保持著完整性，僅表現(xiàn)為細(xì)胞體積變小，細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和形態(tài)均存在，溶酶體成分保存，核染色質(zhì)濃縮，內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶激活，使DNA降解產(chǎn)生DNA片段和凋亡小體。

　　3.酶代謝異常

參見橄欖腦橋小腦萎縮。

　　4.病理改變

大體標(biāo)本可見小腦、腦干和脊髓萎縮、變細(xì);鏡下上述特定部位的神經(jīng)細(xì)胞變性脫失，膠質(zhì)細(xì)胞增生和有髓纖維脫髓鞘。病理改變的主要部位在腦橋橋橫纖維、腦橋基底部核，延髓下橄欖核、迷走神經(jīng)背核、藍斑，小腦中、下腳，小腦齒狀核及半球，中腦黑質(zhì)和基底核的蒼白球、尾狀核、殼核，脊髓中間外側(cè)柱細(xì)胞、前角細(xì)胞等部位的神經(jīng)元喪失和膠質(zhì)增生;皮質(zhì)脊髓束變性、鞘脫失。周圍神經(jīng)主要為脫髓鞘病變。

　　(1)黑質(zhì)紋狀體和藍斑病變：

是導(dǎo)致患者發(fā)生帕金森綜合征的主要原因，神經(jīng)元丟失以黑質(zhì)致密帶外側(cè)1/3為著，黑質(zhì)色素細(xì)胞消失;早期出現(xiàn)紋狀體的神經(jīng)元減少，以殼核的后背側(cè)2/3最嚴(yán)重;蒼白球廣泛受累，藍斑神經(jīng)元減少;上述病理改變與特發(fā)性帕金森病完全一致。

　　(2)橋核和小腦蒲肯野細(xì)胞病變：

臨床以O(shè)PCA為其突出癥狀。神經(jīng)元丟失顯著的部位有橋核、小腦蒲肯野細(xì)胞和下橄欖核，其中小腦中腳受累比較明顯，但是小腦顆粒細(xì)胞、齒狀核和小腦上腳通常無明顯改變。

　　(3)自主神經(jīng)病變：

自主神經(jīng)功能衰竭的病理改變主要位于脊髓的中間外側(cè)細(xì)胞柱和迷走神經(jīng)背核，病變同時累及交感和副交感系統(tǒng)。其他受累的細(xì)胞有腦干腹外側(cè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的單胺能神經(jīng)元和弓狀核細(xì)胞。脊髓骶2、3段腹側(cè)前角細(xì)胞中的Onuf’s核系調(diào)控膀胱和直腸括約肌的自主神經(jīng)中樞，也有明顯損害。在下丘腦可見輕度的神經(jīng)元丟失。

　　(4)少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體：

最常見和特征性的病理改變是用Gallyas染色和免疫組化染色或改良的Bielschowsky銀染法在白質(zhì)有廣泛彌漫少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體，也稱“少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞纏結(jié)樣包涵體(oligodendroglial tangle-like inclusion)”，或稱“神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞胞漿包涵體(glial cytoplasmic inclusion，GCI)”、“少突膠質(zhì)細(xì)胞微管纏結(jié)(oligodendroglial microtubular tangle)”。主要存在于小圓形細(xì)胞核周圍的半月形/鐮刀形，或緊鄰細(xì)胞核的火焰嗜銀結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)主要是改變了的微管構(gòu)成的。電鏡下這種包涵體為直徑10～25nm，由細(xì)顆粒樣物質(zhì)構(gòu)成的管網(wǎng)結(jié)構(gòu)，主要分布在腦干、基底核、小腦和大腦皮質(zhì)的白質(zhì)中，其數(shù)量因人而異。應(yīng)用多聚丙烯酰胺凝膠電泳可將少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體分離出多種蛋白帶，其中主要含有α-突觸核蛋白(α-synuclein)、αB-晶體蛋白(αB-crystallin)、微管蛋白(tubulin)和泛素。這些蛋白質(zhì)均為細(xì)胞骨架蛋白。有作者認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體可能代表神經(jīng)元同步變性，也可能是神經(jīng)元變性前的一種現(xiàn)象，可作為診斷MSA的病理學(xué)特殊標(biāo)志，因為這些包涵體見于經(jīng)病理確診的幾乎所有的MSA患者而不出現(xiàn)在對照組。這些結(jié)構(gòu)支持OPCA、SDS和SND是相同疾病過程變異的概念。目前多數(shù)報告認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體只見于散發(fā)性MSA病例的腦和脊髓白質(zhì)內(nèi)，而不存在于單純的或遺傳性脊髓小腦變性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)內(nèi)。這種病理特點有利于MSA與遺傳性脊髓小腦變性疾病鑒別。也有作者認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體與其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中的包涵體一樣，是一種與α-突觸核蛋白基因突變有關(guān)的導(dǎo)致α-突觸核蛋白編碼和結(jié)構(gòu)發(fā)生神經(jīng)生物化學(xué)異常的突觸核蛋白病。

　　在病理上診斷MSA，至少包括殼核和黑質(zhì)等三處病變才能確定。SDS、SND和OPCA病理改變常相互重疊，如SDS病例表現(xiàn)脊髓側(cè)角細(xì)胞脫失明顯，但后者與臨床上自主神經(jīng)功能障礙并不完全吻合，而OPCA也有部分病例有相同損害。SND特征性病理表現(xiàn)是殼核神經(jīng)元喪失和正鐵血紅素(haematin)和脂褐素(1ipofuscin)沉積以及黑質(zhì)變性。OPCA基本病變?yōu)樾∧X皮質(zhì)和腦橋、下橄欖核萎縮，神經(jīng)元和橫行纖維減少，橄欖核有嚴(yán)重神經(jīng)元脫失和顯著膠質(zhì)增生。小腦蒲肯野細(xì)胞脫失、顆粒層變薄，尤其是蚓部。

　　Mcleod和Bennet等報道周圍神經(jīng)病理改變?yōu)橛兴枥w維減少，后根神經(jīng)節(jié)軸突變性，未見到無髓纖維改變。但郭玉璞等對MSA合并周圍神經(jīng)病的7例患者行腓腸神經(jīng)活檢示有髓纖維呈輕、中度脫失，形態(tài)所見以有髓和薄髓鞘為主，也有肥大神經(jīng)改變和再生纖維，未見軸突變性。電鏡下無髓纖維部分病例減少，而施萬細(xì)胞和膠原纖維增生，并有膠原囊形成等，符合慢性脫髓性病變。未能證實MSA后根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞有原發(fā)變性證據(jù)。