老年人糖尿病周圍神經(jīng)病疾病病因

一、發(fā)病原因

　　血管（30%）：

　　從糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者組織活檢中得出，與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生較密切的是小血管，尤其是微血管病變，主要表現(xiàn)有毛細(xì)血管基底膜增厚，面積擴(kuò)大，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生或肥大，水腫以及透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導(dǎo)致神經(jīng)缺血缺氧，另外，神經(jīng)缺血缺氧可能還與糖尿病高血糖所致高滲狀態(tài)引起血液流變學(xué)改變有關(guān)，如血液黏滯度增高，紅細(xì)胞變形能力降低，糖基化蛋白產(chǎn)物形成等，在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘發(fā)的糖尿病鼠中，神經(jīng)血流量減低至正常的2/3，同時(shí)通過臨床和動(dòng)物模型觀察證明，予以前列腺素E2，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及鈣離子拮抗劑可舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管，增加血流量，使糖尿病神經(jīng)病患者或大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)功能等得以恢復(fù)和改善，更進(jìn)一步說明了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與血管病變所致神經(jīng)缺血缺氧有關(guān)，大多單神經(jīng)病變可能較多支持血管供血不足引起的血管機(jī)制。

　　代謝（20%）：

　　糖尿病長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致一系列的代謝紊亂，異常的代謝產(chǎn)物直接損傷神經(jīng)，影響神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)和血供，進(jìn)而引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生，多數(shù)雙側(cè)對(duì)稱性多神經(jīng)病變支持此學(xué)說。

　　(1)多元醇代謝通路的活性增高：在多元醇代謝途徑中醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是一種高度底物依賴酶，正常情況下AR活性很低，但在糖尿病高滲狀態(tài)下，AR活性大大提高，神經(jīng)組織內(nèi)較高的葡萄糖被還原生成較多山梨醇，且山梨醇必須經(jīng)脫氫酶轉(zhuǎn)化為果糖方能漸漸氧化，而此時(shí)山梨醇脫氫酶活性降低，故導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞體內(nèi)大量蓄積，山梨醇的蓄積，一方面直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，使其滲透壓升高，神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性壞死，另一方面，高血糖情況下，葡萄糖能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，同時(shí)由于山梨醇通路活性增強(qiáng)，肌醇合成減少，二者使神經(jīng)細(xì)胞的肌醇水平大大下降，細(xì)胞合成的肌醇磷脂隨之減少，其代謝產(chǎn)物也相應(yīng)減少，進(jìn)一步使蛋白激酶-C(protein kinase C，PKC)活性下降，最終導(dǎo)致Na -K -ATP酶活力降低，后者的變化將阻滯胞膜的去極化，從而影響神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳導(dǎo)，該酶活性下降，必然導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，嚴(yán)重時(shí)，胞內(nèi)鈉離子濃度升高，朗飛結(jié)水腫，引起脫髓鞘改變;同時(shí)，PKC活性的降低會(huì)影響胞內(nèi)其他酶的活性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取減少，能量利用下降，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能受損。

　　(2)蛋白質(zhì)糖基化：體內(nèi)的葡萄糖，果糖等可與機(jī)體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)尤其是長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)發(fā)生非酶的糖基化作用，神經(jīng)結(jié)構(gòu)蛋白的糖基化是形成糖尿病周圍神經(jīng)病的重要原因之一，當(dāng)血漿蛋白及白蛋白被糖基化后其具有滲透性，而血管壁細(xì)胞及基底膜被糖基化則滲透屏障被破壞，于是滲透性物質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜，加速神經(jīng)纖維的變性，髓鞘蛋白的糖基化使脫髓鞘的纖維對(duì)外界損害更加敏感，神經(jīng)束膜的糖基化由于通透性的改變導(dǎo)致神經(jīng)束膜動(dòng)脈的壓迫而進(jìn)一步使神經(jīng)內(nèi)膜缺血，另外，微管，神經(jīng)絲的糖基化改變了細(xì)胞磷酸化及去磷酸化循環(huán)，嚴(yán)重影響軸索傳導(dǎo)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸索營(yíng)養(yǎng)缺乏而致軸索萎縮，Ryle等證明，周圍神經(jīng)系統(tǒng)較中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)蛋白更易受到糖基化的損害，這與臨床上糖尿病更易引起周圍神經(jīng)病是一致的。

　　(3)脂代謝異常：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者神經(jīng)的脂質(zhì)合成異常和組成髓鞘的脂質(zhì)比率異常，產(chǎn)生突觸的功能喪失與皺縮變性，但尚未得到一致的認(rèn)識(shí)。

　　(4)前列環(huán)素的減少：前列環(huán)素(PG12)為作用很強(qiáng)的血小板聚集抑制物，可防止血管管腔內(nèi)血小板及其他血細(xì)胞聚集于內(nèi)皮上，并通過增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP使局部血管舒張，而血小板生成血栓素(TXA2)(與PGI2來自同一前體)則可誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮，二者的作用相反，正常時(shí)保持動(dòng)態(tài)平衡，糖尿病時(shí)，由于花生四烯酸代謝異常導(dǎo)致PGI2與TXA2的比例失調(diào)，血小板合成TXA2增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞生成PGI2受抑制，使血小板呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，微血管收縮性增強(qiáng)，神經(jīng)組織缺血，導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生。

　　神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少（15%）：

　　神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種促進(jìn)神經(jīng)元存活，形態(tài)發(fā)展及生理功能分化的蛋白質(zhì)，其中以神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)較重要，NGF為感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元維持正常功能所必需，尤其是細(xì)纖維的感覺神經(jīng)元，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，糖尿病大鼠NGF的神經(jīng)軸索轉(zhuǎn)運(yùn)明顯降低，NGF敏感神經(jīng)元及其支配的靶器官內(nèi)源NGF水平明顯降低，以及靶組織NGF-mRNA表達(dá)的減少，均提示NGF的減少與糖尿病發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

　　二、發(fā)病機(jī)制

　　近年來，隨著糖尿病及其并發(fā)癥基礎(chǔ)研究的進(jìn)展，如神經(jīng)病變超微結(jié)構(gòu)觀察和酶動(dòng)力學(xué)研究等，對(duì)糖尿病神經(jīng)病的發(fā)病機(jī)制加深了認(rèn)識(shí)。盡管糖尿病性周圍神經(jīng)病變的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，但近來普遍認(rèn)為其發(fā)生與多種因素共同作用有關(guān)，其中以血管與代謝紊亂機(jī)制最為重要。

1.血管機(jī)制

從糖尿病動(dòng)物模型和糖尿病患者組織活檢中得出，與糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生較密切的是小血管，尤其是微血管病變，主要表現(xiàn)有毛細(xì)血管基底膜增厚，面積擴(kuò)大，血管內(nèi)皮細(xì)胞增生或肥大、水腫以及透明變性，糖蛋白沉積，管腔狹窄，從而導(dǎo)致神經(jīng)缺血缺氧。另外，神經(jīng)缺血缺氧可能還與糖尿病高血糖所致高滲狀態(tài)引起血液流變學(xué)改變有關(guān)，如血液黏滯度增高，紅細(xì)胞變形能力降低，糖基化蛋白產(chǎn)物形成等。在鏈脲佐菌素(streptozotocin，STZ)誘發(fā)的糖尿病鼠中，神經(jīng)血流量減低至正常的2/3。同時(shí)通過臨床和動(dòng)物模型觀察證明，予以前列腺素E2、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及鈣離子拮抗劑可舒張血管平滑肌，擴(kuò)張血管，增加血流量，使糖尿病神經(jīng)病患者或大鼠的神經(jīng)傳導(dǎo)功能等得以恢復(fù)和改善，更進(jìn)一步說明了糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生與血管病變所致神經(jīng)缺血缺氧有關(guān)。大多單神經(jīng)病變可能較多支持血管供血不足引起的血管機(jī)制。

　　2.代謝機(jī)制

糖尿病長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致一系列的代謝紊亂，異常的代謝產(chǎn)物直接損傷神經(jīng)，影響神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)和血供，進(jìn)而引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生。多數(shù)雙側(cè)對(duì)稱性多神經(jīng)病變支持此學(xué)說。

　　(1)多元醇代謝通路的活性增高：在多元醇代謝途徑中醛糖還原酶(aldose reductase，AR)是一種高度底物依賴酶，正常情況下AR活性很低，但在糖尿病高滲狀態(tài)下，AR活性大大提高，神經(jīng)組織內(nèi)較高的葡萄糖被還原生成較多山梨醇，且山梨醇必須經(jīng)脫氫酶轉(zhuǎn)化為果糖方能漸漸氧化，而此時(shí)山梨醇脫氫酶活性降低，故導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞體內(nèi)大量蓄積。山梨醇的蓄積，一方面直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，使其滲透壓升高，神經(jīng)細(xì)胞腫脹變性壞死。另一方面，高血糖情況下，葡萄糖能競(jìng)爭(zhēng)性地抑制神經(jīng)組織攝取肌醇，同時(shí)由于山梨醇通路活性增強(qiáng)，肌醇合成減少，二者使神經(jīng)細(xì)胞的肌醇水平大大下降，細(xì)胞合成的肌醇磷脂隨之減少，其代謝產(chǎn)物也相應(yīng)減少，進(jìn)一步使蛋白激酶-C(protein kinase C，PKC)活性下降，最終導(dǎo)致Na -K -ATP酶活力降低，后者的變化將阻滯胞膜的去極化，從而影響神經(jīng)沖動(dòng)的正常傳導(dǎo)。該酶活性下降，必然導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，嚴(yán)重時(shí)，胞內(nèi)鈉離子濃度升高，朗飛結(jié)水腫，引起脫髓鞘改變;同時(shí)，PKC活性的降低會(huì)影響胞內(nèi)其他酶的活性，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝取減少，能量利用下降，使神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)功能受損。

　　(2)蛋白質(zhì)糖基化：體內(nèi)的葡萄糖、果糖等可與機(jī)體內(nèi)的各種蛋白質(zhì)尤其是長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)發(fā)生非酶的糖基化作用。神經(jīng)結(jié)構(gòu)蛋白的糖基化是形成糖尿病周圍神經(jīng)病的重要原因之一，當(dāng)血漿蛋白及白蛋白被糖基化后其具有滲透性，而血管壁細(xì)胞及基底膜被糖基化則滲透屏障被破壞，于是滲透性物質(zhì)進(jìn)入神經(jīng)內(nèi)膜，加速神經(jīng)纖維的變性。髓鞘蛋白的糖基化使脫髓鞘的纖維對(duì)外界損害更加敏感。神經(jīng)束膜的糖基化由于通透性的改變導(dǎo)致神經(jīng)束膜動(dòng)脈的壓迫而進(jìn)一步使神經(jīng)內(nèi)膜缺血。另外，微管、神經(jīng)絲的糖基化改變了細(xì)胞磷酸化及去磷酸化循環(huán)，嚴(yán)重影響軸索傳導(dǎo)，導(dǎo)致遠(yuǎn)端軸索營(yíng)養(yǎng)缺乏而致軸索萎縮。Ryle等證明，周圍神經(jīng)系統(tǒng)較中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)蛋白更易受到糖基化的損害，這與臨床上糖尿病更易引起周圍神經(jīng)病是一致的。

　　(3)脂代謝異常：實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病患者神經(jīng)的脂質(zhì)合成異常和組成髓鞘的脂質(zhì)比率異常，產(chǎn)生突觸的功能喪失與皺縮變性。但尚未得到一致的認(rèn)識(shí)。

　　(4)前列環(huán)素的減少：前列環(huán)素(PG12)為作用很強(qiáng)的血小板聚集抑制物，可防止血管管腔內(nèi)血小板及其他血細(xì)胞聚集于內(nèi)皮上，并通過增加血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP使局部血管舒張。而血小板生成血栓素(TXA2)(與PGI2來自同一前體)則可誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮。二者的作用相反，正常時(shí)保持動(dòng)態(tài)平衡。糖尿病時(shí)，由于花生四烯酸代謝異常導(dǎo)致PGI2與TXA2的比例失調(diào)，血小板合成TXA2增多，血管內(nèi)皮細(xì)胞生成PGI2受抑制，使血小板呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，微血管收縮性增強(qiáng)，神經(jīng)組織缺血，導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病的發(fā)生。

　　3.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少機(jī)制

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一種促進(jìn)神經(jīng)元存活，形態(tài)發(fā)展及生理功能分化的蛋白質(zhì)，其中以神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor，NGF)較重要。NGF為感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元維持正常功能所必需，尤其是細(xì)纖維的感覺神經(jīng)元。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，糖尿病大鼠NGF的神經(jīng)軸索轉(zhuǎn)運(yùn)明顯降低，NGF敏感神經(jīng)元及其支配的靶器官內(nèi)源NGF水平明顯降低，以及靶組織NGF-mRNA表達(dá)的減少，均提示NGF的減少與糖尿病發(fā)病機(jī)制有關(guān)。