塵螨過(guò)敏性哮喘疾病病因
(一)發(fā)病原因
螨(mite)屬節(jié)足動(dòng)物門、蜘蛛綱、真螨目、蜱螨科，共有5000多種。塵螨體積微小，成螨呈卵圓形，長(zhǎng)約300μm。蟲卵呈白色，長(zhǎng)約140μm，其中可以誘發(fā)過(guò)敏性哮喘的主要是表皮螨屬(Pyrogitphidae)，該螨屬通常占室內(nèi)螨總數(shù)的90%以上，現(xiàn)已證實(shí)表皮螨共有47個(gè)種類，其中已有10余種已在室內(nèi)塵土中發(fā)現(xiàn)，而其中6種被認(rèn)為與過(guò)敏性哮喘關(guān)系最為密切。這6種螨分別是屋塵螨(Dermatophagoides pteronyssinus，Der.p)、粉塵螨(Dermatophagoides farinae，Der.f)、微角塵螨(Dermatophagoides farinae，Der.f)、埋內(nèi)宇塵螨(Euroglyphusmaynei，Em)、害鱗嗜螨(Lepidoglyphus destructor，Lep.f)和多毛螨(Hirstia)。其中屋塵螨是導(dǎo)致塵螨過(guò)敏性哮喘的最重要的變應(yīng)原。本節(jié)主要介紹屋塵螨及其引起的變應(yīng)性哮喘。
1.屋塵螨的形態(tài)和生活習(xí)性
屋塵螨中以Pyroglyphid螨為主，占90%以上，是屋塵螨中的優(yōu)勢(shì)螨種，其余為倉(cāng)儲(chǔ)螨，其在形態(tài)、壽命和生活習(xí)性方面與其他螨類有所區(qū)別。
(1)形態(tài)及壽命：
屋塵螨成蟲的軀體呈橢圓形，體積微小，長(zhǎng)約200～300μm，顯微鏡下呈棕色，有8足。屋塵螨系卵生，分為卵、幼蟲、第一若蟲、第三若蟲和成蟲5個(gè)生長(zhǎng)期，60%的時(shí)間處于第一若蟲的相對(duì)靜止時(shí)期，這決定了塵螨具有在惡劣條件下的生存能力，溫度和濕度等條件適宜時(shí)從蟲卵發(fā)展為成蟲約需3周。雄性塵螨的存活期為2～3個(gè)月，雌性塵螨的存活期為3～5個(gè)月。
(2)生活習(xí)性：
溫度和濕度是影響塵螨生存的兩大主要因素，因此臨床防治工作中往往從室內(nèi)的溫度和濕度入手。溫度在0℃以下持續(xù)24h，塵螨多不能存活;0～7℃時(shí)雖能生存但無(wú)繁殖能力;17～30℃為塵螨生存繁殖的最適溫度;35℃以上時(shí)塵螨可死亡。空氣濕度對(duì)塵螨的生存也有重要影響，相對(duì)濕度75%～80%為塵螨生長(zhǎng)繁殖的最佳濕度;相對(duì)濕度85%以上時(shí)塵螨不能繁殖;相對(duì)濕度低于70%時(shí)，蟲卵發(fā)育至成蟲的時(shí)間約延長(zhǎng)至5周左右，成螨則可因缺水而導(dǎo)致脫水;相對(duì)濕度降至50%以下時(shí)可導(dǎo)致成螨死亡。研究證實(shí)，成螨體內(nèi)的水分約占其體重的80%，體內(nèi)水分比例降至50%以下時(shí)可導(dǎo)致死亡。上述習(xí)性決定了塵螨適宜生活在溫暖潮濕的地區(qū)和季節(jié)。在我國(guó)北方，屋塵螨的繁殖季節(jié)以6～10月為主，在我國(guó)南方的許多地區(qū)塵螨可常年繁殖，沿海地區(qū)的過(guò)敏性哮喘與屋塵螨的過(guò)敏密切相關(guān)。屋塵螨以人體或動(dòng)物脫落的皮屑為主要食物來(lái)源，因此可在床鋪塵土和臥室地毯中塵螨繁殖較快，床塵取樣時(shí)常?？梢允占轿輭m螨，但難以大量收集。粉塵螨則以各種糧食粉塵作為主要食物，易于大量培養(yǎng)繁殖。由于臨床研究已證實(shí)屋塵螨和粉塵螨之間有相同的抗原性，因此用于臨床診斷和治療的各種塵螨浸液制劑往往用粉塵螨代替。
床鋪上的溫度、濕度以及食物來(lái)源均適宜于屋塵螨生長(zhǎng)和繁殖，一個(gè)人每天可產(chǎn)生0.7g左右的皮屑，使床鋪上的塵螨有著足夠的食物來(lái)源，因此臥具中的塵土通常含有較多的塵螨，這可能是塵螨過(guò)敏引起的支氣管哮喘夜間容易發(fā)作的重要原因之一。研究證實(shí)，在經(jīng)免疫檢測(cè)證實(shí)體內(nèi)塵螨-特異性IgE陽(yáng)性的支氣管哮喘病人的床塵中，通常含有相當(dāng)數(shù)目的屋塵螨，雖然其中約有50%塵螨已死亡，但仍然具有很強(qiáng)的抗原性。
2.屋塵螨的抗原性
通過(guò)對(duì)屋塵螨的抗原性和分子研究，我們可以進(jìn)一步了解人類對(duì)塵螨的免疫反應(yīng)，并可由此發(fā)展一種用重組變應(yīng)原或合成肽來(lái)進(jìn)行更特異的免疫診斷和免疫治療方案，因此自60年代中期就開展了對(duì)屋塵螨抗原性的研究，并證實(shí)屋塵螨有較強(qiáng)的抗原性。自Voorhorst等在1964年首先提出塵螨是一種引起人類過(guò)敏的主要變應(yīng)原以來(lái)，已經(jīng)先后證實(shí)塵螨的抗原性來(lái)源于它的任何狀態(tài)和部位，包括活螨、螨尸、螨的排泄物和分泌物，螨體的分解碎片等。螨的排泄分泌物包括蟲卵、糞便、螨的蛻皮和側(cè)油腺分泌物。現(xiàn)已證實(shí)在許多室塵誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘患者體內(nèi)存在著高水平的塵螨-特異性IgE，并發(fā)現(xiàn)室塵的抗原性與塵螨密切相關(guān)，塵螨是室內(nèi)塵土變應(yīng)原中的主要抗原成分，室塵中含有大量活螨、螨尸及排泄分泌物。早在70年代初期就已證實(shí)，對(duì)室塵過(guò)敏的哮喘病人往往同時(shí)也對(duì)塵螨過(guò)敏，此后又相繼證實(shí)了約70%的對(duì)室塵過(guò)敏的病人血清中有針對(duì)塵螨的特異性IgE或IgG、IgA抗體。通過(guò)塵螨過(guò)敏性哮喘病人的室塵和塵螨支氣管激發(fā)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)塵螨過(guò)敏的病人常常也對(duì)室塵過(guò)敏，提示了室塵與塵螨之間有著密切的抗原相關(guān)性。有關(guān)屋塵螨、粉塵螨、微角塵螨、害鱗嗜螨、埋內(nèi)宇塵螨和多毛螨之間的抗原相關(guān)性研究也已初步證實(shí)6種螨之間有一定的抗原關(guān)系。
自80年代以來(lái)，為了徹底搞清塵螨的抗原成分，許多變態(tài)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室與臨床醫(yī)生合作，進(jìn)行了深入研究。通過(guò)對(duì)塵螨浸液抗原的層析、分離、重組、單克隆抗體技術(shù)等方法，已從屋塵螨、粉塵螨、微角塵螨、害鱗嗜螨和宇塵螨等塵螨浸液中提純了多組純化的抗原。這些純化抗原的組間抗原性有顯著不同，是各自獨(dú)立的純化抗原成分，其分子量、等電點(diǎn)、氨基酸排列順序及表面抗原決定簇均有明顯差異。
cP=半胱胺酸蛋白酶 sP=絲氨酸蛋白酶
(1)DerⅠ組抗原：
該組包括Der pⅠ、Der fⅠ、Dm Ⅰ和EmⅠ四種純化抗原。該組抗原的主要成分是分子量為25000的糖蛋白，遇熱極不穩(wěn)定，其等電點(diǎn)有異質(zhì)性。該組抗原之間的結(jié)構(gòu)酷似，有非常相似的氨基末端和共同的抗原決定簇，其氨基末端的排列順序也基本搞清。通過(guò)結(jié)合人IgE和IgG的研究證實(shí)，該組的3種抗原之間有交叉抗原性，其中81%屬同種性。該組抗原中僅有40%～50%的成分可以結(jié)合IgE抗體，因此許多研究者并不認(rèn)為該組抗原是塵螨浸液中的主要成分，但臨床研究卻發(fā)現(xiàn)，80%對(duì)塵螨過(guò)敏的哮喘病人體內(nèi)有針對(duì)Der pⅠ的IgE抗體，又提示了該組抗原可能是非常重要的，這些有矛盾的結(jié)果需要進(jìn)一步研究。
(2)DerⅡ組抗原：
該組純化抗原是20世紀(jì)80年代中期提純的，有Der pⅡ和Der fⅡ兩種，等電點(diǎn)呈異質(zhì)性。兩種抗原有幾乎相同的氨基末端，有交叉抗原性，其中88%屬同種性。研究證實(shí)， Der pⅡ抗原的所有成分均可結(jié)合單克隆抗體或IgE。Der fⅡ有良好的免疫反應(yīng)性，包括皮試反應(yīng)、組胺釋放反應(yīng)等，因此多數(shù)作者認(rèn)為該組抗原是塵螨的主要抗原成分。臨床研究已證實(shí)，90%以上的塵螨過(guò)敏性哮喘病人有針對(duì)DerⅡ組的特異性IgE。
(3)DerⅢ組抗原：
該組純化抗原是近幾年提純的，其分子量為29000～30000，針對(duì)DerⅢ的單克隆抗體亦已產(chǎn)生。臨床研究證實(shí)僅有16%的塵螨過(guò)敏性哮喘病人血清中有針對(duì)DerⅢ組的IgE抗體，提示該組純化抗原可能并不是塵螨的主要抗原成分。
除了以上3組常見純化抗原外，近幾年先后從Der p中提純11種純化抗原，從Der f中提純8種純化抗原。有關(guān)塵螨抗原性的最新研究是對(duì)幾種塵螨純化抗原-特異性T淋巴細(xì)胞克隆的分離，并獲得了T淋巴細(xì)胞激活和釋放細(xì)胞因子的證據(jù)。在這些反應(yīng)中，以Der p I和Der pⅡ的反應(yīng)更為明顯。針對(duì)幾組塵螨純化變應(yīng)原的人類白細(xì)胞抗原(HLA)的研究也正在進(jìn)行，這些研究對(duì)進(jìn)一步闡明塵螨的抗原性及闡明塵螨過(guò)敏性哮喘的發(fā)生機(jī)制均有重要意義。
3.塵螨變應(yīng)原浸液制劑的研究現(xiàn)狀
塵螨變應(yīng)原浸液制劑既是用于塵螨過(guò)敏性哮喘診斷和流行病學(xué)調(diào)查的試劑，又是用于變應(yīng)原免疫治療的主要藥物。自70年代以來(lái)，世界各地的變態(tài)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)室對(duì)塵螨變應(yīng)原浸液制劑的純化和標(biāo)準(zhǔn)化等方面做了大量研究和改進(jìn)。近10年，國(guó)際免疫聯(lián)合會(huì)(iuis)變應(yīng)原標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)等在塵螨變應(yīng)原浸液標(biāo)準(zhǔn)化方面制定了許多標(biāo)準(zhǔn)。許多實(shí)驗(yàn)室已利用Der p組和Der f組的單克隆抗體進(jìn)行塵螨抗原的純化、抗原決定簇的定位，并發(fā)展了抗原的定性定量免疫技術(shù)，在塵螨變應(yīng)原浸液制劑的標(biāo)準(zhǔn)化和純化工作方面取得很大進(jìn)展。各個(gè)實(shí)驗(yàn)室分別通過(guò)采用放射免疫吸附試驗(yàn)、放射免疫擴(kuò)散試驗(yàn)、融合火箭免疫電泳試驗(yàn)等方法制定了許多有關(guān)塵螨變應(yīng)原浸液制劑標(biāo)準(zhǔn)的理化和免疫指標(biāo)，并據(jù)此標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)出多種塵螨純化抗原制劑。
目前進(jìn)入臨床使用的各種變應(yīng)原浸液制劑多達(dá)1000余種，包括純化抗原制劑數(shù)百種，其中塵螨變應(yīng)原浸液純化制劑中最為理想的制劑應(yīng)屬在IUIS變應(yīng)原標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)指導(dǎo)下制備的、經(jīng)WHO批準(zhǔn)認(rèn)可的(NTBSC藥典82/518)、具有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的Dp提取液。該制劑為凍干制劑，每安瓿內(nèi)含有Der P I純化抗原12.5μg、Der PⅡ純化抗原0.4μg，其強(qiáng)度為100000國(guó)際單位。由美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的變應(yīng)原標(biāo)準(zhǔn)制劑也較為常用，如FDAE-1-Dp制劑每ml含46μg的Der P Ⅰ和25μg的Der P Ⅱ。FDAE-1-Df制劑中每毫升含3.5μg的Der f Ⅰ和16μg的Der f Ⅱ。上述幾種塵螨變應(yīng)原制劑已成為目前常用的商品化藥品，為塵螨過(guò)敏性哮喘的診斷和治療提供了效價(jià)高、副作用少的標(biāo)準(zhǔn)性純化抗原制劑。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.塵螨過(guò)敏與氣道變應(yīng)性炎癥
塵螨過(guò)敏誘發(fā)的氣道變應(yīng)性炎癥是塵螨過(guò)敏性哮喘的主要病理學(xué)改變，在塵螨過(guò)敏性哮喘病人經(jīng)塵螨變應(yīng)原支氣管激發(fā)試驗(yàn)后，其外周血特異性IgE、白細(xì)胞介素-2受體和支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白(ECP)的水平均增加，提示了塵螨可以激活體內(nèi)T淋巴細(xì)胞和氣道內(nèi)嗜酸細(xì)胞。給塵螨過(guò)敏性哮喘病人吸入塵螨變應(yīng)原浸液后出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性或遲發(fā)相哮喘反應(yīng)時(shí)的同時(shí)，支氣管肺泡灌洗液中的ECP水平、白細(xì)胞三烯濃度和嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)均增高，由于臨床上常將變應(yīng)原激發(fā)試驗(yàn)后出現(xiàn)的氣道高反應(yīng)性、遲發(fā)相哮喘反應(yīng)和氣道內(nèi)ECP水平和嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)的增高作為判斷氣道變應(yīng)性炎癥存在的重要指標(biāo)，因此提示了塵螨誘發(fā)的氣道炎癥是塵螨過(guò)敏性哮喘的主要原因。
(1)塵螨可以誘發(fā)氣道高反應(yīng)性：
相關(guān)研究表明，當(dāng)給塵螨過(guò)敏性哮喘病人吸入一定濃度的塵螨變應(yīng)原浸液作激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，即使吸入低于正常人群達(dá)數(shù)十倍甚至數(shù)百倍的濃度也可誘發(fā)出特異性氣道高反應(yīng)性。其他研究也發(fā)現(xiàn)，塵螨浸液皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性和血清塵螨特異性IgE陽(yáng)性的非哮喘的特應(yīng)性體質(zhì)的病人，其氣道反應(yīng)性較非特應(yīng)性素質(zhì)者明顯增高，由此提示塵螨誘發(fā)的過(guò)敏性哮喘的機(jī)制可能與塵螨誘發(fā)的氣道變應(yīng)性炎癥而導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性有關(guān)。
(2)塵螨可以誘發(fā)遲發(fā)相哮喘反應(yīng)：
研究表明塵螨變應(yīng)原浸液的支氣管激發(fā)試驗(yàn)不僅可以誘發(fā)速發(fā)相哮喘反應(yīng)，而且可以誘發(fā)遲發(fā)相哮喘反應(yīng)。由于遲發(fā)相哮喘反應(yīng)與氣道變應(yīng)性炎癥、氣道高反應(yīng)性關(guān)系都很密切，因此研究塵螨引起的遲發(fā)相哮喘反應(yīng)對(duì)探討變應(yīng)性哮喘的氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生機(jī)制有重要意義。一些作者已經(jīng)提出可以把塵螨變應(yīng)原浸液支氣管激發(fā)試驗(yàn)后的遲發(fā)相哮喘反應(yīng)的改善作為塵螨過(guò)敏性哮喘病情好轉(zhuǎn)的主要指標(biāo)。
(3)塵螨可以誘發(fā)氣道內(nèi)炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)增高：
Van等(1995)研究證實(shí)吸入塵螨變應(yīng)原浸液可以誘發(fā)支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、ECP和LTs的水平增高，提示了塵螨可以通過(guò)激活嗜酸細(xì)胞參與氣道炎癥的調(diào)節(jié)。
2.室內(nèi)塵螨水平與塵螨過(guò)敏性哮喘發(fā)作的關(guān)系
室內(nèi)塵螨密度與塵螨過(guò)敏性哮喘發(fā)作的關(guān)系密切，密度越高，越易誘發(fā)哮喘。研究表明在室內(nèi)塵螨密度高的房間里生活的病人，無(wú)論在哮喘發(fā)作次數(shù)還是哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度方面均比生活在室內(nèi)塵螨密度低的病人顯著增加。Lau等的研究證實(shí)，生活在高密度塵螨居室的兒童，其塵螨過(guò)敏性哮喘的發(fā)病率是生活在低密度塵螨居室兒童的7～32倍，前者的血清塵螨特異性IgE水平的均值也明顯高于后者，前者哮喘的發(fā)作次數(shù)也明顯多于后者。因此，控制室內(nèi)塵螨密度是防治塵螨過(guò)敏性哮喘的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
正確的評(píng)價(jià)室內(nèi)塵螨的密度對(duì)塵螨過(guò)敏性哮喘的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后判斷具有重要的指導(dǎo)意義，評(píng)價(jià)室內(nèi)塵螨密度的方法有3種：①塵螨計(jì)數(shù)：通過(guò)顯微鏡計(jì)算每克室塵中所含的塵螨數(shù)目;②測(cè)定每克室塵所提取浸液中所含的Der I組變應(yīng)原的微克數(shù)：常用ELISA方法測(cè)定，但由于該方法僅測(cè)定Der工組變應(yīng)原，故能否反映室塵中變應(yīng)原的真實(shí)狀況尚不清楚;③鳥嘌呤測(cè)定：測(cè)定每克室塵所提取的浸液中鳥嘌呤的含量而估價(jià)室內(nèi)塵螨密度，該方法目前僅用于科研。上述三種評(píng)估室內(nèi)塵螨密度的方法均有良好相關(guān)性。
關(guān)于室內(nèi)塵螨密度達(dá)到何種程度才能造成機(jī)體致敏或引起哮喘的急性發(fā)作，將室內(nèi)的塵螨密度降至何種程度才能改善或避免哮喘的癥狀呢？1992年在WHO的指導(dǎo)下，在英國(guó)召開的第二次塵螨過(guò)敏與支氣管哮喘國(guó)際會(huì)議上制定了暫行評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：
(1)足以引起病人致敏的塵螨閾值濃度：
多數(shù)學(xué)者認(rèn)為每克室塵中含DerⅠ組變應(yīng)原2μg時(shí)(或每克室塵含100個(gè)左右塵螨時(shí)，或每克室塵中的鳥嘌呤類達(dá)0.6mg)足以引起特應(yīng)性素質(zhì)病人對(duì)塵螨處于致敏狀態(tài)，并使病人的氣道處于高反應(yīng)狀態(tài)，此時(shí)病人血清塵螨特異性IgE呈陽(yáng)性反應(yīng)，病人處于哮喘發(fā)作的潛伏期。
(2)誘發(fā)塵螨過(guò)敏性哮喘病人急性發(fā)作的室內(nèi)塵螨濃度：
當(dāng)每克室塵含DerⅠ組變應(yīng)原>10μg(或每克室塵的塵螨數(shù)目>500或每克室塵中的鳥嘌呤類含量>2.5μg)時(shí)，即具有較高的致敏危險(xiǎn)性，并足以誘發(fā)對(duì)塵螨過(guò)敏的哮喘病人的急性發(fā)作或較重的臨床癥狀。
(3)相對(duì)安全濃度：
通過(guò)某些措施使每克室塵中的DerⅠ組變應(yīng)原含量降至2μg以下時(shí)，可明顯改善塵螨過(guò)敏性哮喘患者的癥狀。
任何標(biāo)準(zhǔn)都只能適合于大多數(shù)病人，因?yàn)槊總€(gè)病人對(duì)塵螨的敏感程度有較大差異，如氣道反應(yīng)性很高或血清塵螨特異性IgE呈強(qiáng)陽(yáng)性的病人，接觸低密度塵螨也可出現(xiàn)較明顯的癥狀，而氣道反應(yīng)性稍高或血清塵螨特異性IgE呈弱陽(yáng)性的病人，室內(nèi)塵螨濃度>500個(gè)/g室塵時(shí)也可能無(wú)任何癥狀。
3.年齡與塵螨過(guò)敏性哮喘的關(guān)系
多數(shù)研究認(rèn)為，兒童和青少年哮喘中塵螨過(guò)敏性哮喘的比例明顯高于中老年人，隨著年齡的增長(zhǎng)，對(duì)塵螨過(guò)敏的比例可逐年降低。絕大多數(shù)的塵螨過(guò)敏性哮喘病人是從低齡發(fā)病的，但一些研究證明將具有特應(yīng)性素質(zhì)的非哮喘病人移至高密度塵螨的地區(qū)或房間也可以引起致敏發(fā)作。一般認(rèn)為，幼兒期是塵螨致敏的主要年齡期。近年的一項(xiàng)前瞻性的研究證實(shí)出生后6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒對(duì)塵螨的過(guò)敏率通常很低，這可能與此時(shí)的嬰幼兒尚未致敏有關(guān)，也可能由于嬰兒在此期間接觸的床鋪被褥多由新材料制成，而且經(jīng)常清洗有關(guān)。但在出生后6月～2歲的幼兒對(duì)塵螨的皮試陽(yáng)性率和塵螨過(guò)敏性哮喘的發(fā)病率均明顯增加，生活在塵螨密度較高地區(qū)的兒童尤其如此。目前，有關(guān)不同年齡組塵螨過(guò)敏性哮喘發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)資料比較少。
