一、發(fā)病原因
糖尿病患者主要是胰島素激素及細胞代謝異常，引起眼組織，神經(jīng)及血管微循環(huán)改變，造成眼的營養(yǎng)和視功能的損壞，微血管是指介于微小動脈和微小靜脈之間，管腔小于100～150μm的微小血管及毛細血管網(wǎng)，是組織和血液進行物質(zhì)交換的場所，由于糖尿病患者血液成分的改變，而引起血管內(nèi)皮細胞功能異常，使血-視網(wǎng)膜屏障受損，視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞色素上皮細胞間的聯(lián)合被破壞，造成小血管的滲漏，糖尿病患者微血管病變主要的發(fā)生在視網(wǎng)膜及腎臟，是致盲，腎功能衰竭及死亡的主要原因。
1.毛細血管基底膜增厚
當(dāng)糖尿病患者血糖控制不良時，大量糖滲入基底膜形成大分子多糖，使基底膜加厚，蛋白聯(lián)結(jié)鍵斷裂，基底膜結(jié)構(gòu)松散多孔隙，因之血漿中蛋白質(zhì)等容易漏出血管壁，纖維蛋白等沉積于血管壁中，引起微血管囊樣擴張，早期這種功能改變是可逆的，若病情持續(xù)發(fā)展，血管壁受損，微血管基底膜增厚，造成血管徑變細，血流緩慢，易致血栓形成，毛細血管周細胞喪失，內(nèi)皮細胞損傷和脫落，血栓使小血管和毛細血管發(fā)生閉塞，而致新生血管形成，同時糖尿病患者視網(wǎng)膜血管脆性改變易發(fā)生滲漏或出血，若新生血管破裂，可發(fā)生玻璃體出血，出血性青光眼。
2.組織缺氧
高血糖引起紅細胞中糖化血紅蛋白增加，帶氧血紅蛋白分離困難，紅細胞的可塑性降低，引起組織缺氧，微血管擴張，微血管壁增厚，對輸送氧和營養(yǎng)物供給組織細胞不利，組織供氧不但取決于血液流量，而且與紅細胞與血紅蛋白有關(guān)，紅細胞的2，3-二磷酸甘油酯(2，3-DPG)與血紅蛋白(Hb)結(jié)合，降低Hb對氧的親和力，使氧易于解離，當(dāng)血糖升高時，紅細胞中產(chǎn)生過多的糖基化血紅蛋白(HbAlc)，阻止2，3-DPG與Hb結(jié)合，于是Hb對氧的親和力增強，使氧不易解離導(dǎo)致組織缺氧，由于組織缺氧，血管擴張，滲透性增加，內(nèi)皮細胞腫脹分離，外皮細胞消失，引起血-視網(wǎng)膜屏障崩解以及管壁的溶纖維蛋白功能下降，血中之纖維蛋白原水平升高，紅細胞凝集作用增強，引起血栓形成，可使血管堵塞，血流停滯，組織缺氧。
3.血流動力學(xué)改變
糖尿病患者紅細胞被糖基化，使其變形能力減低，使紅細胞不能順利通過毛細血管腔，紅細胞糖基化及血漿蛋白成分的改變導(dǎo)致糖尿病患者血液黏度增高，血漿內(nèi)活性物質(zhì)減少，正常紅細胞在通過小毛細血管時需要變形才能穿過，而糖尿病患者的紅細胞硬度由于糖酵解而增加，變形能力減退影響其通過，并可損傷毛細血管壁，切應(yīng)力與血液黏度密切相關(guān)，高切應(yīng)力可使血管壁發(fā)生一些重要變化，內(nèi)皮細胞變形并拉長，最后消失，因而使管壁對蛋白質(zhì)和其他物質(zhì)的滲透性增高，微血管病變的早期現(xiàn)象是，微血管動力學(xué)變異導(dǎo)致毛細血管壓力增高，隨后血漿蛋白外滲增多，蛋白質(zhì)從血管內(nèi)漏出到視網(wǎng)膜深，淺層分別形成硬性滲出和軟性滲出，纖維蛋白也進入并沉積在血管壁內(nèi)，轉(zhuǎn)變?yōu)椴灰捉到獾奶腔a(chǎn)物而影響血管的彈性，血管彈性正常時，才能使小動脈不斷地改變其口徑來控制腔內(nèi)壓力，血管彈性不良則失去對血流的控制，使血流量較大的黃斑部發(fā)生水腫，黃斑水腫常是糖尿病患者失明的主要原因，在血流自身調(diào)節(jié)功能不全的情況下，全身血壓的改變將增加視網(wǎng)膜血管的灌注壓，使已受損傷的血管滲出增強，同時也增加了對內(nèi)皮細胞層的切應(yīng)力，所以高血壓可促進糖尿病性視網(wǎng)膜病的發(fā)生和發(fā)展。
4.遺傳因素
關(guān)于糖尿病眼并發(fā)癥遺傳素質(zhì)的研究從三方面著手：①是孿生子;②是系譜分析;③是遺傳標志，孿生子調(diào)查結(jié)果顯示，在37對非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和31對胰島素依賴型糖尿病(IDDM)的單卵雙生子中，分別有35對和21對患有程度相似的視網(wǎng)膜病，在兩個IDDM系譜調(diào)查中，先證者患腎病的同胞中83%有腎損害，先證者無腎病的患者則僅有13%患腎病;以上發(fā)現(xiàn)支持糖尿病腎病和視網(wǎng)膜病與遺傳因素有關(guān)，但必須強調(diào)不可排除外環(huán)境因素，家庭的營養(yǎng)模式，特別是碳水化合物攝入的差異等，總之，糖尿病性視網(wǎng)膜病和腎病可能是由多種遺傳因素引起的多基因疾病。
二、發(fā)病機制
糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制至今仍未完全明了，糖尿病性視網(wǎng)膜病變有5個基本病理過程：①視網(wǎng)膜毛細血管微動脈瘤形成;②血管滲透性增加;③血管閉塞;④新生血管和纖維組織增生;⑤纖維血管膜收縮，某個糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的臨床征象取決于這5個過程的相對表現(xiàn)。
微動脈瘤雖然也可在其他疾病(如視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞，特發(fā)性視網(wǎng)膜血管擴張等)中見到，但它仍是糖尿病性視網(wǎng)膜病變的特征性表現(xiàn)，是該病最早的可靠特征，在組織學(xué)上，微動脈瘤最初表現(xiàn)為視網(wǎng)膜毛細血管周細胞喪失，管壁變薄，無細胞血管發(fā)育和囊性外突，隨后出現(xiàn)細胞增長，基底膜增厚，包繞微動脈瘤，瘤腔內(nèi)逐漸聚集纖維素和細胞，聚積量多可使瘤腔閉塞，隨著病情發(fā)現(xiàn)，毛細血管擴張，這可能是由于代謝需要的循環(huán)自我調(diào)節(jié)機制紊亂，是一種可逆的微循環(huán)功能性改變，但由于組織缺血缺氧的程度不斷加重，自動調(diào)節(jié)失代償，毛細血管發(fā)生器質(zhì)性損害，滲透性增加，血-視網(wǎng)膜屏障破壞，血漿物質(zhì)滲漏入視網(wǎng)膜，發(fā)生視網(wǎng)膜水腫和硬性滲出，外叢狀層在水腫時最為明顯，其他各層以神經(jīng)軸突和廣泛的細胞成分為主，故含水較少，黃斑部視網(wǎng)膜有較多放射狀排列的Henle纖維，也常有水腫，硬性滲出則是血管滲漏的液體和脂質(zhì)沉積于外叢狀層，液體成分逐漸吸收后遺留的蠟黃色斑塊，此外，在內(nèi)核層或外叢狀層內(nèi)常有毛細血管和微動脈瘤破裂而出血，當(dāng)視網(wǎng)膜病變更嚴重時，視網(wǎng)膜毛細血管閉塞，導(dǎo)致神經(jīng)纖維層的灶性梗死，成為白色絮狀的軟性滲出，當(dāng)毛細血管閉塞逐漸廣泛時，也可見到許多暗紅色點狀出血和(或)視網(wǎng)膜靜脈節(jié)段性擴張(靜脈珠)，隨著血管損害不斷加劇，視網(wǎng)膜缺血缺氧更加嚴重，誘發(fā)新生血管生長，新生血管可從靜脈發(fā)起，或源于一簇細小的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常，新生血管的內(nèi)皮細胞有窗樣改變，并且細胞間沒有緊密連接，故眼底熒光血管造影時有特征性的大量迅速的熒光滲漏，新生血管最早出現(xiàn)在后極部，尤其是視盤上，推測與視盤上缺乏真正的內(nèi)界膜限制有關(guān)，典型的新生血管常伴有一個增生和退化環(huán)，新生血管早期是裸露的，后來，半透明的纖維組織常在附近出現(xiàn)，隨著新生血管出現(xiàn)退化而變得不透明，長期存在的新生血管可逐漸發(fā)生退型性變，最后自行萎縮，纖維增殖通常集中于視盤上或附近，纖維膜大量增殖并發(fā)生收縮時，產(chǎn)生正切牽引導(dǎo)致黃斑向鼻側(cè)視盤移位，應(yīng)力的牽扯常導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離，若牽引作用于新生血管，常導(dǎo)致玻璃體出血，本病一直被認為是源于視網(wǎng)膜血管，尤其是微血管系統(tǒng)的損害，早期病理改變?yōu)檫x擇性的毛細血管周細胞喪失，微血管瘤和毛細血管基底膜增厚等，其中周細胞病變機理是最為重要的，長期慢性的高血糖是其發(fā)病的基礎(chǔ)，并受到血液內(nèi)分泌和眼局部等因素的影響。
1.糖代謝因素
糖尿病的代謝機制紊亂是產(chǎn)生糖尿病性視網(wǎng)膜病變的根本原因，血糖升高引起一系列復(fù)雜的病理生理改變。
(1)糖酵解過程紊亂：
高血糖時，正常糖酵解過程受阻，糖不能經(jīng)正常途徑分解，激活山梨醇通路，醛糖還原酶可促使高濃度葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇，然后再被山梨醇脫氫酶轉(zhuǎn)為果糖，并使半乳糖轉(zhuǎn)化為衛(wèi)茅醇，由于山梨醇和衛(wèi)茅醇在細胞內(nèi)很少進一步發(fā)生代謝，并因其極性而難于透出細胞膜，細胞內(nèi)濃度增大致滲透壓升高，水滲入細胞引起電解質(zhì)失衡和代謝紊亂，視網(wǎng)膜毛細血管周細胞在糖尿病患者發(fā)生的選擇性喪失，與周細胞內(nèi)含有較多的醛糖還原酶有關(guān)。
(2)脂代謝異常：
肌醇是肌醇磷脂的前體，高血糖可通過抑制周細胞對肌醇的攝取和合成導(dǎo)致周細胞內(nèi)肌醇含量降低，造成肌醇磷脂前體的減少和代謝異常，其肌醇磷脂產(chǎn)物三磷酸肌醇和二酰甘油水平降低，后二者作為第二信使，其調(diào)控細胞增殖的功能也發(fā)生紊亂，DNA合成受到抑制，周細胞增殖活力下降。
(3)誘導(dǎo)周細胞凋亡：
肌醇磷脂代謝異常只能解釋周細胞增殖活力降低，尚不能說明為什么周細胞在糖尿病早期選擇性衰亡，細胞凋亡學(xué)說為此開辟了新的途徑，研究已證明，Bcl-2是一種癌基因，若Bcl-2的表達受到抑制，細胞就進入了凋亡程序，用牛視網(wǎng)膜毛細血管周細胞作為模型，人為地模擬體內(nèi)血糖波動，結(jié)果表明，在血糖水平波動條件下，周細胞Bcl-2的表達幾乎降至零，而在相同條件下，視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞Bcl-2基因表達水平正常，Bcl-2表達抑制的周細胞易進入凋亡程序。
(4)非酶糖基化：
在高血糖時，蛋白質(zhì)和DNA發(fā)生非酶糖基化，有可能改變酶活性和DNA的完整性，蛋白質(zhì)交連過多，成為非常穩(wěn)定的糖基化終末產(chǎn)物，蛋白質(zhì)的生物活性發(fā)生改變，影響了酶和細胞的功能，胺基胍是此過程的抑制劑，能抑制糖基化終末產(chǎn)物的形成，有人對糖尿病兔給予胺基胍進行藥物治療，發(fā)現(xiàn)能糾正糖尿病誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜血流和通透性增加，抑制視網(wǎng)膜無細胞毛細血管和其他微血管損傷的發(fā)展，但最近又發(fā)現(xiàn)胺基胍能抑制血管活性物質(zhì)和含氮氧化物的產(chǎn)生，因而認為胺基胍的治療作用可能不僅僅是抑制糖基化終末產(chǎn)物的合成。
2.血液因素
糖尿病患者血液黏度增高，血流減慢和組織供氧減少是其視網(wǎng)膜病變發(fā)生發(fā)展的重要因素，糖尿病患者血小板聚集黏附作用增強，血小板黏附于血管內(nèi)皮細胞促使血栓素A2的生成，使血管收縮并進一步使血小板凝集，這些可能是導(dǎo)致毛細血管閉塞的重要因素;糖尿病患者紅細胞凝集性增高和變形能力下降，不易穿過管徑細小的毛細血管，加上血漿蛋白，如纖維蛋白原和a2球蛋白等含量升高，使血液黏稠度進一步加大，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，管腔堵塞，易致微血栓形成;糖尿病微血管內(nèi)皮損害，血管通透性增加，血漿外滲，血液濃縮，血流速度緩慢，供氧減少，以上諸因素都可能造成視網(wǎng)膜組織缺血缺氧，是糖尿病視網(wǎng)膜發(fā)生病變的重要因素。
3.激素因素
幼年起病的糖尿病患者，血中生長激素的濃度比正常對照組多3倍;在生長激素缺乏的侏儒糖尿病患者中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率極低;女性糖尿病患者產(chǎn)后發(fā)生出血性腦垂體壞死后，嚴重的糖尿病性視網(wǎng)膜病變病情可發(fā)生逆轉(zhuǎn);完全或接近完全的腺垂體功能抑制(放射治療或垂體摘除)能較快地改善糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴重程度，據(jù)認為，生長激素分泌增高可抑制糖代謝，導(dǎo)致細胞內(nèi)山梨醇積聚，增加糖尿病血管中糖蛋白和黏多糖的沉積并加速血管硬化，促進視網(wǎng)膜血管微血栓形成引起視網(wǎng)膜病變。
4.新生血管生長因子
糖尿病性視網(wǎng)膜病變的新生血管增生，被認為是由于組織缺氧所誘導(dǎo)的一種代謝機制，視網(wǎng)膜缺血可觸發(fā)正常視網(wǎng)膜血管發(fā)育時那種血管生長反應(yīng)機制，導(dǎo)致病理性的新生血管生長;視網(wǎng)膜新生血管常起于毛細血管無灌注區(qū)的邊緣，因而認為缺血區(qū)有新生血管生長因子產(chǎn)生，這是糖尿病性視網(wǎng)膜病變新生血管生長的重要機制;視網(wǎng)膜組織有血管生長因子的受體，故“血漿源性”血管內(nèi)皮細胞生長因子也可促使視網(wǎng)膜新生血管的形成，實驗研究表明，糖尿病時視網(wǎng)膜毛細血管通透性增加，血管滲漏，滲漏液中即含有“血漿源性”血管生長因子，因而促進新生血管生長。
5.其他有關(guān)因素
(1)血管緊張素Ⅱ：
視網(wǎng)膜血管內(nèi)有血管緊張素Ⅱ受體，提示血管緊張素Ⅱ參與控制視網(wǎng)膜供血，糖尿病患者血漿中腎素原水平高，并與視網(wǎng)膜病變的嚴重程度呈正相關(guān)，增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者玻璃體液腎素原明顯比非糖尿病患者高，推測糖尿病患者眼內(nèi)血管緊張素Ⅱ生成多與其增殖性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病有關(guān)。
(2)氧自由基：
糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者血清脂質(zhì)過氧化物含量明顯增高，超氧化物歧化酶(SOD)活力明顯下降，說明氧自由基損害加重，氧自由基可以損害一些不飽和脂肪酸，使視網(wǎng)膜的盤膜，線粒體膜和內(nèi)層網(wǎng)膜內(nèi)的脂類受到不可逆破壞，膜中磷脂發(fā)生過氧化，使膜中蛋白質(zhì)，酶和磷脂交連失活，膜的流動性，通透性改變，功能受損，甚至導(dǎo)致生物膜溶解和細胞死亡，促使視網(wǎng)膜病變加重。
(3)遺傳因素：
有研究表明，不同類型的糖尿病患者具有不同的遺傳基礎(chǔ)，在免疫遺傳學(xué)的觀察中，不同類型HLA抗原與特定的糖尿病性視網(wǎng)膜病變類型的發(fā)生率有密切的關(guān)系。
總之，糖尿病性視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制較為復(fù)雜，其病變表現(xiàn)為視網(wǎng)膜微循環(huán)對代謝，內(nèi)分泌及血液循環(huán)損害等因素的反應(yīng)，目前的研究尚不能完全闡明其詳細機制，有待進一步探索。
