過敏性急性小管間質性腎炎疾病病因
一、發(fā)病原因
引起急性小管間質性腎炎(ATIN)的藥物如下，每一類型中的具體藥物按所引起的ATIN的發(fā)病率排列。
1.抗生素
(1)β-內酰胺抗生素：二甲氧基苯青霉素、依匹西林、青霉素、氯唑西林、羧芐西林、新青霉素Ⅱ號、乙氧萘胺青霉素、羥氨芐青霉素。
(2)頭孢菌素：先鋒霉素Ⅰ、頭孢拉定、先鋒霉素Ⅳ、甲氧噻吩頭孢菌素、頭孢唑啉、先鋒霉素Ⅱ。
(3)其他抗生素：利福平、米諾四環(huán)素、多西環(huán)素、慶大霉素、萬古霉素、林可霉素、美洛西林(Mezlocilin)、氯霉素。
2.磺胺
增效磺胺甲基異惡唑、磺胺甲基異惡唑、磺胺噻唑、磺胺甲嘧啶。
3.非類固醇抗炎藥
苯氧基氫化阿托酸(苯氧布洛芬，F(xiàn)enoprofen)、對異丁苯丙酸(布洛芬，Ibuprofen)、萘普生(Naproxen)、Glafenenin，甲苯酰毗酸鈉(痛滅定，Tolmetin)、苯酰吡酸鈉(佐美酸鈉，Zomepirac)、吲哚美辛(消炎痛)、二氟尼柳(Diflunisal)、保泰松(Phenylbutazone)、舒林酸(Sulindac)、安替比林(Phenazone)、亞磺比拉宗(Sulfinpyrazone)、氨基比林(Aminopyrine)。
4.抗驚厥藥
苯妥因鈉、苯巴比妥、卡馬西平(Carbamazepine)。
5.抗凝藥
苯茚二酮(Phenindione)、華法林。
6.利尿藥
噻嗪類(Thiazides)、速尿、三氨苯蝶啶(Triamterene)、氯噻酮。
7.免疫抑制藥
氮芥、環(huán)孢霉素。
8. 其他
別 嘌醇、西咪替丁、卡托普利(開搏通)、益多脂(安妥明)(Clofibrate)、苯異丙胺(Amphetamine)、γ-氨基水楊酸。
目前發(fā)現(xiàn)引起急性過敏性間質性腎炎的藥物種類很多，由抗生素引起的占2/3，然而，通常只有幾種藥物常被報道可引起AIN。甲氧西林通常被認為是導致AIN的常見藥物，現(xiàn)在已較少使用。與急性間質性腎炎強相關的藥物有：甲氧西林(新青霉素Ⅰ)、青霉素類、頭孢噻吩(先鋒霉素Ⅰ)、非類固醇抗炎藥和西睬替丁，可能相關的有：羧芐西林(羧芐青霉素)、頭孢菌素類、苯唑西林(新青霉素Ⅱ)、磺胺類、利福平、噻嗪類、呋塞米、白細胞介素、苯茚二酮。弱相關的有：苯妥英、四環(huán)素、丙磺舒、疏甲丙脯酸、別 嘌醇、紅霉素、氯霉素和益多脂(安妥明)。近年來國內外均有報道由于中草藥過敏所致急性過敏性間質性腎炎，應引起注意。
二、發(fā)病機制
藥物性急性間質性腎炎發(fā)病機制為免疫機制，包括體液免疫和細胞免疫。這類急性腎衰竭一般是由變態(tài)反應引起的，與藥物直接毒性作用關系不大，因急性間質性腎炎僅在用藥的少數(shù)病人中發(fā)生，可能是機體對藥物的高度敏感性所致，與用藥劑量無關。急性過敏性間質性腎炎，除Ⅱ、Ⅰ型超敏反應外，Ⅲ型超敏反應亦可能在某些藥物過敏性間質性腎炎中起作用。
有關本病發(fā)病機制的證據(jù)來自人體研究，目前尚無滿意的實驗模型。本病部分病例血清IgE水平增高，腎間質存在大量單個核細胞包括淋巴細胞、單核細胞和多核巨細胞，偶然可發(fā)現(xiàn)有IgG、C3沿TBM呈線樣沉積，這些發(fā)現(xiàn)是建立本病發(fā)病機制假說的3個基本因素。
本病發(fā)病機制第1步可能是藥物半抗原與腎間質和(或)小管基底膜(TBM)結構蛋白的結合，從而形成穩(wěn)定的半抗原-蛋白復合物。該結合抗原應能啟動抗體介導的反應，以及遲發(fā)性變態(tài)反應，隨后通過體液免疫或細胞免疫引起腎損害。
有研究表明抗體與小管間質抗原原位結合，可能通過激活補體引起炎癥，或通過誘導趨化反應直接介導炎癥，或對小管細胞產生直接的毒性作用，或在抗原與抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用之間起橋梁作用。
在少數(shù)病例，體液免疫反應生成IgE抗體，生成的IgE抗體能直接與組織嗜酸性細胞、嗜堿性細胞和肥大細胞特異受體結合，引起這些細胞脫顆粒，釋放蛋白酶、組胺、PAF、白三烯、前列腺素和過氧化物酶，直接造成局部組織損傷。
觀察提示，在藥物引起的ATIN的發(fā)病機制中存在細胞介導的免疫機制，多數(shù)病例可見以單個核細胞為主的細胞浸潤，內含上皮細胞和多核巨細胞，此病變與免疫球蛋白不相關。
有人根據(jù)研究結果推測，本病腎損害的發(fā)生機制涉及到從致病藥物沿小管基膜(TBM)和(或)間質的沉積，到淋巴細胞對藥物的致敏等多個環(huán)節(jié)，隨后發(fā)生的腎組織淋巴細胞浸潤導致各種淋巴因子和其他造成組織損傷的介質的釋放。研究結果提示藥物半抗原可能結合在小管細胞表面，因此它們也可能作為T細胞介導的細胞溶解或抗體依賴性細胞介導的細胞溶解(ADCC)。
免疫組織學研究發(fā)現(xiàn)部分病例浸潤細胞中T淋巴細胞占優(yōu)勢，在急性間質浸潤時常見CD4 和CD8 T淋巴細胞亞群，在抗生素和NSAID引起的藥物性急性小管間質性腎炎病例尤以CD8 細胞浸潤為主，而在由其他藥物引起的藥物性急性小管間質性腎炎病例以CD4 細胞浸潤為主。
上述證據(jù)支持藥物性ATIN發(fā)病機制的免疫學基礎，但未能說明具體環(huán)節(jié)以及究竟是由體液免疫還是細胞免疫介導本病發(fā)病。
Van Ypersele將以往在實驗中得出的各種有關本病發(fā)病機制的結論和臨床觀察到的各種免疫紊亂結合起來，提出假說：這些在間質積累的藥物，一方面可能是通過破損的TBM彌散，一方面可能是藥物在小管周圍毛細血管濃縮，另一方面可能是與TBM半抗原結合。
根據(jù)免疫學原理，體液免疫可以是系統(tǒng)性的，表現(xiàn)為針對相應藥物或TBM的循環(huán)抗體的形成，也可是局部的，表現(xiàn)為單核細胞、淋巴細胞和漿細胞的間質浸潤，這些細胞能在局部合成免疫球蛋白并形成原位復合物。遲發(fā)性變態(tài)反應則可導致由巨噬細胞激活的淋巴細胞的間質浸潤。因此，一個可以接受的觀點是，相同藥物可以通過不同免疫機理引起同一小管間質損害，而反應類型由患者先天的免疫反應性、免疫刺激的程度和特點以及致病因子的量決定。
非甾體類抗炎藥引起的ATIN的發(fā)病機制與其他藥物引起ATIN的上述機制不同，它們是通過抑制前列腺素合成等機制介導的。
