慢性淋巴細(xì)胞白血病疾病病因
一、發(fā)病原因
CLL病因不詳，目前尚無證據(jù)說明反轉(zhuǎn)錄病毒、電離輻射可引起該類型白血病;但發(fā)現(xiàn)幾種因素與該病密切相關(guān)：遺傳性(種族和家族性)及性別。
1.遺傳因素
有CLL或其他淋巴系統(tǒng)惡性疾病家族史者，直系親屬發(fā)病率較一般人群高3倍。CLL患者的親屬自身免疫病的發(fā)生率也明顯增加。
2.染色體異常
約50%的CLL患者具有染色體異常，常累及12或4號染色體，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、 18、6q-、14q-、-X等異常均有報道。染色體異常與病程有關(guān)，疾病早期染色體異常占20%左右，晚期病例可達(dá)70%。CLL受累的染色體常涉及免疫球蛋白編碼基因(如14號染色體的重鏈基因)或癌基因(如12號染色體的c-ras-Harvey和11號染色體的c-ras-Kirsten)。
二、發(fā)病機(jī)制
CLL的確切發(fā)病機(jī)制不明，環(huán)境因素與CLL發(fā)病無明顯相關(guān)。已報告與其他類型白血病發(fā)病有密切相關(guān)的因素如電離輻射、化學(xué)致癌物、殺蟲劑等均與CLL發(fā)病無關(guān)。病毒感染如HCV(C型肝炎病毒)、EB病毒亦與CLL發(fā)病無關(guān)。雖然CLL病人中男性明顯多于女性，但未發(fā)現(xiàn)性激素與CLL發(fā)病之間有相關(guān)。目前研究集中在CLL發(fā)病與遺傳因素、染色體、細(xì)胞癌基因和抗癌基因改變的關(guān)系。
1.遺傳因素
CLL發(fā)病率在白種人和黑種人高，在亞洲黃種人低，其發(fā)病率并不因人種的遷居而變化。提示不同種族的某些遺傳因素與CLL發(fā)病相關(guān)。此外，相繼有報告在同一個家庭中多人發(fā)生B細(xì)胞型CLL，CLL患者第一代子女患CLL或其他惡性淋巴增生性疾病的危險性為普通人3倍，且多在年輕時發(fā)病，也提示遺傳因素在家族性CLL發(fā)病中有重要作用，但HLA單一表型與CLL間無明顯相關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)與CLL發(fā)病的遺傳因子，即使單卵雙胎子CLL患者，至今未發(fā)現(xiàn)有共同的基因異常表現(xiàn)。
2.染色體
CLL的細(xì)胞遺傳學(xué)研究較困難，因其淋巴細(xì)胞不易受有絲分裂原刺激而增生，不易得到分裂象細(xì)胞，近年來，通過改進(jìn)刺激CLL細(xì)胞分裂技術(shù)，應(yīng)用染色體R顯帶和原位雜交(FISH)法提高了CLL染色體研究成功率。約50%CLL患者發(fā)現(xiàn)有克隆染色體異常，而其余正常核型患者可能是正常T細(xì)胞核型而未檢測到CLL的B細(xì)胞異常核型。
(1)13號染色體異常：
近50%CLL患者有13號染色體長臂缺失。缺失部位多在13q12.3和13q14.3。13q12.3部位缺失，其缺失部位有乳腺癌易感基因(BRCA2)。在13q14.3部位缺失，缺失部位可影響到抑癌基因Rb-1(視網(wǎng)膜母細(xì)胞基因)，DBM(與阻止淋巴細(xì)胞惡變有關(guān))，LEV1，LEV2和LEV5(與CLL發(fā)病有關(guān))。
(2)12號染色體異常：
12號染色體三體型異常在CLL，初期很少檢測到，多在CLL臨床病情進(jìn)展或轉(zhuǎn)為淋巴瘤(Richter綜合征)時發(fā)現(xiàn)伴有12號染色體三體型的CLL細(xì)胞多有復(fù)雜型改變及不典型或幼淋細(xì)胞形態(tài)。提示三體12染色體異常與CLL病情惡化有關(guān)。12染色體三體型作用機(jī)制可能是通過對位于12q13和12q22之間的某些基因如mdm基因的影響而體現(xiàn)。
(3)11號染色體異常：
近10%～20%CLL患者有11號染色體移位或缺失，伴有11號染色體異常者臨床發(fā)病年齡較輕(<55歲)，病程常表現(xiàn)為侵襲性。11號染色體異常可累及11q13，目前已認(rèn)識到此部位包括腫瘤抑制基因-MEN-1(多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征Ⅰ型)。最常見的11號染色體缺失在11q14-24之間，特別在11q22.3-23.1之間，在此部位中可能有腫瘤抑制基因RDX(多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤Ⅱ型腫瘤抑制基因同類物)和AIM(遺傳性共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)胞血管擴(kuò)張癥突變基因)，這兩種基因的功能與激活腫瘤抑制基因p53有關(guān)。p53基因具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和維持基因穩(wěn)定作用，其表達(dá)產(chǎn)物可使異常細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期時被阻滯在S1期，便于異常細(xì)胞有更多的時間進(jìn)行DNA修復(fù)，如細(xì)胞不能自行修復(fù)受損的DNA，則會自行凋亡。
(4)6號染色體異常：
包括6號染色體短臂及長臂異常。6號染色體短臂異常目前尚未發(fā)現(xiàn)有相應(yīng)特定基因功能改變。6q21-q24異?；颊吲R床常表現(xiàn)為幼淋細(xì)胞增多和侵襲性病程。此外，TNF-α(腫瘤壞死因子α)，和LY-α(淋巴a)其基因均位于6號染色體長臂，此兩種因子與促進(jìn)CLL細(xì)胞增生，抑制正常淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞增生有關(guān)。
(5)14號染色體異常：
常表現(xiàn)為易位。在CLL患者中少見，在淋巴瘤患者中多見t(11;14)(q13;q32)易位：在CLL中罕見。14 q32含有免疫球蛋白a重鏈同型開關(guān)基因，而11q13有細(xì)胞周期素D1基因(cyclic D1)t(11;14)，常見于外套型非霍奇金淋巴瘤。t(14：18)CLL患者罕見，常見于低度惡性濾泡型淋巴瘤。
3.特殊基因改變
(1)p53基因：
p53基因為一種重要的腫瘤抑制基因，位于17p13.1部位，編碼53-kD核酸磷酸蛋白。其突變或缺陷可能為近半數(shù)腫瘤患者的致病原因。17號染色體短臂缺失僅見于10%～15%的CLL患者。此外，還有10%～15% CLL患者有p53基因突變，伴有p53基因突變患者多為進(jìn)展型，具有白血病細(xì)胞高增生率，生存期短，對一線治療藥物抵抗的臨床特點(diǎn)，見于半數(shù)Richter綜合征和B細(xì)胞幼淋細(xì)胞白血病，提示p53基因突變可能是某些CLL患者病程中獲得性改變。
(2)多劑耐藥基因(MDR)：
約40%CLL患者M(jìn)DR-1基因表達(dá)增高，MDR-1位于7q21.1，編碼170kD跨膜部糖蛋白。在CLL患者B細(xì)胞中MDR-1表達(dá)增加而在正常B細(xì)胞中表達(dá)不增加，此外由于治療或其他因素也可誘導(dǎo)MDR-1基因表達(dá)增加，MDR基因異常表達(dá)更多是促進(jìn)CLL患者病程進(jìn)展原因而不是CLL原發(fā)病因。
(3)bcl-2：
bcl-2基因位于染色體18q21，大多數(shù)CLL患者由于bcl-2基因重排而表達(dá)增加。約有5%左右CLL患者bcl-2基因重排是位于2號和8號染色體上的IGk或λ輕鏈基因與位于18號染色體bcl基因易位。但除基因重排外，CLL白血病細(xì)胞bcl-2表達(dá)增加與其基因位點(diǎn)的低甲基化有關(guān)?？赡苓€有一些尚未了解的基因亦參與作用，使CLL細(xì)胞抵抗凋亡。
4.細(xì)胞因子
CLL細(xì)胞具有分泌多種細(xì)胞因子的能力，如TNF-α，TGF-β(轉(zhuǎn)移生長因子β)、IL-7(白介素-7)、IL-5、IL-2等，這些因子具有直接或間接刺激CLL白血病細(xì)胞增生或防止CLL細(xì)胞凋亡作用，同時具有抑制正常淋巴細(xì)胞和骨髓造血有關(guān)細(xì)胞增生作用，因而細(xì)胞因子與CLL患者發(fā)病和疾病進(jìn)展均相關(guān)。
細(xì)胞動力學(xué)研究顯示，CLL患者周圍血中被3H標(biāo)記的白細(xì)胞數(shù)量少，提示大多數(shù)白細(xì)胞處于休止期，(G0期)而不增殖，同時發(fā)現(xiàn)幾乎所有的CLL的白細(xì)胞均表達(dá)高水平的抗凋亡蛋白bcl-2，及低水平的凋亡收蛋白bax，故bcl-2/bax比例失衡，致細(xì)胞凋亡受阻，符合臨床上大量成熟小淋巴細(xì)胞積聚的現(xiàn)象，構(gòu)成CLL的主要病理基礎(chǔ)。
