一、發(fā)病原因

　　 漢坦病毒肺綜合征(HPS)是由漢坦病毒屬病毒(Hantaviruses， HV)引起的急性傳染病。辛諾柏病毒、安弟斯病毒等HPS的病原體主要分布于僅有幾百年文明史的南北美洲新大陸，故也稱為新世界漢坦病毒(Hantavirus in new world)?；静±砀淖?yōu)樾⊙芎兔氀軡B漏(capillary leakage)，而少數(shù)南美國家的HPS病例可伴有明顯的腎功衰竭。

　　美國CDC等單位的科研人員從患者血清中應(yīng)用IFA和ELISA方法檢出可以和漢坦病毒抗原起反應(yīng)的IgM和IgG抗體。后應(yīng)用普馬拉病毒(Puumala virus)和漢坦病毒(Hantavirus)的核苷酸序列設(shè)計的引物，應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)的方法(RT-PCR)，從患者的肺及其他器官組織中擴增出漢坦病毒的核苷酸序列，證實本病病原是一種新的漢坦病毒。以后又應(yīng)用Vero-E6細胞從患者尸檢標本中分離出病毒。根據(jù)最早發(fā)現(xiàn)該病毒的地區(qū)而將病毒命名為四角病毒(Four corners virus)，后來又重新命名為辛諾柏病毒(Sin Nombre virus，SNV)，亦有稱為無名病毒。SNV電鏡檢查是一種粗糙的圓球形，平均直徑112nm，有致密的包膜及細的表面突起，7nm長的絲狀核殼存在于病毒顆粒內(nèi)。病毒包涵體存在于感染細胞質(zhì)中。

　　對SNV的進一步研究發(fā)現(xiàn)基因重排在SNV中亦常見，因此SNV存在著不同的亞型。應(yīng)用定量PCR的方法測定SNV的L、M、S片段mRNA的轉(zhuǎn)錄，發(fā)現(xiàn)三個片段mRNA轉(zhuǎn)錄開始的時間不同，達到峰值和持續(xù)時間均不同。根據(jù)病毒核苷酸序列的測定，

　　目前認為引起漢坦病毒肺綜合征的病原至少有六型漢坦病毒屬相關(guān)病毒，除辛諾柏病毒(目前已證實鹿鼠是辛諾柏病毒的宿主動物，能引起人類急性肺炎)外，還包括紐約病毒(New York virus，NYV)、紐約1型病毒(NYV-1)、長沼病毒(Bayou virus，BAYV)、黑港渠病毒(black creek canal virus，BCCV)以及安第斯病毒(Andes Virus)等。

　　以上六種漢坦病毒肺綜合征相關(guān)病毒的免疫原性引起腎綜合征出血熱(腎綜合征出血熱病毒(HFRS病毒)即流行性出血熱病毒，其引起的疾病即是腎綜合征出血熱(Hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS))的普馬拉病毒和希望山病毒有弱的中和反應(yīng)，但與漢坦病毒(HTNV)和漢城病毒(SEOV)卻很少有交叉中和反應(yīng)。

　　二、發(fā)病機制

　　雖然漢坦病毒肺綜合征的發(fā)病機制尚未做深入研究，但目前認為肺臟是本病的原發(fā)靶器官，而主要靶細胞是肺毛細血管內(nèi)皮細胞是HPS相關(guān)病毒感染，這些內(nèi)皮細胞被嚴重感染，雖不引起細胞壞死，但在感染后引起的各種細胞因子的作用下導(dǎo)致肺毛細血管通透性增加，引起大量血漿外滲，進入肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，引起非心源性肺水腫(指除心臟以外的其它原因引起的急性肺水腫。是嚴重的急癥，早期診斷和及時治療能挽救病人生命。)。組化檢查發(fā)現(xiàn)病毒抗原廣泛分布于肺毛細血管內(nèi)皮細胞及心、腎、胰、腎上腺和骨骼肌等細胞內(nèi)，因此一般認為其發(fā)病機制是病毒對細胞的直接損害作用或病毒介導(dǎo)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致細胞受損。此外，多種細胞因子及化學(xué)因子在HPS發(fā)生中亦起重要作用。以下是對漢坦病毒肺綜合征的發(fā)病機制的一些研究：

　　1、關(guān)于漢坦病毒如何進入人體相關(guān)細胞

Gavrilovskaya等進行了實驗，他們應(yīng)用人的臍靜脈上皮細胞和Vero-E6細胞作靶細胞，在體外培養(yǎng)并感染漢坦病毒。發(fā)現(xiàn)了若培養(yǎng)液中加入β3整聯(lián)蛋白的抗體則病毒不能感染和進入細胞內(nèi)，他們應(yīng)用鼠-人雜交β3整聯(lián)蛋白特異Fab片段，既能抑制HTNV，SEOV和PUUV對細胞的感染，也能抑制引起HPS的SNV和紐約1型病毒(NYV-1)對細胞的感染。因而認為漢坦病毒進入細胞內(nèi)是通過存在于血小板、內(nèi)皮細胞及巨噬細胞表面的β3整聯(lián)蛋白。Mackow等亦認為漢坦病毒通過與β3整聯(lián)蛋白(存在于血小板和內(nèi)皮細胞等組織表面，起作調(diào)節(jié)血小板功能和維持毛細血管完整性作用)結(jié)合以及黏附受體，進入細胞內(nèi)。

　　2、關(guān)于HPS相關(guān)病毒在HPS發(fā)病中的作用

研究很少，新近Terajima等為了解病毒載量在HPS發(fā)病中的作用，他們應(yīng)用定量RT-PCR法檢測26例HPS患者外周血中SNV的量。所用引物為S片段，RT-PCR產(chǎn)物經(jīng)Southern blot驗證。結(jié)果26例中有20例病毒RNA陽性。其中9例垂危而最后死亡患者中有7例陽性。17例最后存活患者中13例陽性。垂危病人的病毒定量為106.7±1.4Copies/ml，存活病人為105.8±1.3Copies/ml。該作者認為病毒血癥的水平與肺細胞感染的病毒抗原水平相關(guān)，這種高水平的病毒血癥亦能觸發(fā)免疫病理發(fā)病。研究結(jié)果提示死亡患者比存活者有較高的病毒RNA拷貝水平。而且他們還發(fā)現(xiàn)病毒RNA的拷貝量與患者血小板減少和血液濃縮的程度相關(guān)。

　　3、為了解細胞因子在HPS發(fā)病機制中的作用

Mori等應(yīng)用免疫組化染色法從尸檢組織中觀察和計算細胞因子產(chǎn)生細胞。包括單核因子IL-lα、IL-lβ、IL-6及TNFα和淋巴因子IFNγ、IL-1、IL-4及TNFβ。結(jié)果發(fā)現(xiàn)HPS患者肺和脾臟組織中存在大量產(chǎn)生細胞因子的細胞，而肝臟和腎臟卻是少量。死于非HPS的急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者，肺部產(chǎn)生細胞因子的細胞僅中度增加，而死于非ARDS患者的肺部卻很少或沒有檢出這些細胞，因而認為局部細胞因子產(chǎn)物可能在HPS發(fā)病機制中起重要作用。

　　4、關(guān)于免疫發(fā)病機制

Koster等注意到漢坦病毒肺綜合征患者發(fā)生肺水腫前，血循環(huán)中已存在抗SNV的IgM和IgG抗體。為此他們對11個病例進行血循環(huán)免疫復(fù)合物的檢查，但全部陰性，僅一例檢出抗血小板糖蛋白的IgG，血漿中C3a、C4a和C5a等補體成分是正?；蛏愿摺６诓煌∑谕庵苎M行涂片作淋巴細胞計數(shù)，表明多數(shù)是CD3，CD8和CD4淋巴細胞。說明患者的病變是T細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，并非B細胞介導(dǎo)的。Ennis等從漢坦病毒肺綜合征患者外周血中分離單個核細胞，用白細胞介素-2(IL-2)或能表達SNV蛋白的重組痘苗病毒進行刺激后再培養(yǎng)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者CD8和CD4T淋巴細胞克隆株，能識別不同分離株中漢坦病毒的高保守區(qū)域，有些則能識別由靶細胞表達、其遺傳距離較遠的病毒株序列，因而認為漢坦病毒肺綜合征發(fā)病機制中，T細胞表位的交叉反應(yīng)可能是很重要的。Van Epps等認為HPS的發(fā)病機制，像其他許多病毒感染性疾病一樣，CTL的反應(yīng)既有清除病毒的作用，又能誘導(dǎo)免疫病理作用。此外Koster等檢測了HPS患者的HLA分型，發(fā)現(xiàn)HLA-B35的組織分型與SNV引起的重型HPS相關(guān)。提示T淋巴細胞在加重疾病中的作用，同時支持細胞免疫反應(yīng)在HPS發(fā)病中的作用。

　　5、關(guān)于體液免疫反應(yīng)是否介導(dǎo)病毒的清除和促進機體恢復(fù)

Bharadwa等對26例SNV感染者的系列標本進行重組病毒核殼蛋白(NP)及糖蛋白G抗原的IgG、IgA和IgM檢測。同時也測定SNV的中和抗體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)進院時重型患者較輕型患者IgG和中和抗體均明顯降低，因而認為中和抗體是一種有效清除SNV的抗體。同時預(yù)示可以應(yīng)用SNV的中和抗體進行被動免疫治療HPS。

　　不同病毒引起的漢坦病毒肺綜合征，其病理變化有所差異。SNV引起的HPS有嚴重的肺水腫和胸膜滲液，但沒有腹膜滲出。顯微鏡檢可見肺泡內(nèi)水腫，有少至中等量的透明膜。肺間質(zhì)有水腫并可見少到中等量的淋巴細胞浸潤。少數(shù)患者脾臟輕度腫大，脾小動脈及紅髓區(qū)可見異型淋巴細胞，多數(shù)患者在肺、骨髓、淋巴結(jié)、肝、脾能發(fā)現(xiàn)大量免疫母細胞型細胞。腎臟、心臟和腦部肉眼觀正常，顯微鏡檢無明顯異常。少數(shù)患者有胃腸出血。而由長沼病毒引起HPS病理檢查除肺水腫和肺不張外，可見嚴重胸膜滲液、腹膜和心包滲液以及腦水腫。顯微鏡檢可見間質(zhì)性肺炎、肺泡內(nèi)外有單核細胞和中性粒細胞浸潤，肺泡內(nèi)可見大量水腫液和纖維素，并可觀察到肺泡Ⅱ型細胞增生。腎臟病變與早期腎小管壞死相一致。