脂肪肝疾病病因
(一)發(fā)病原因
脂肪肝的病因?qū)W包括脂肪肝發(fā)生的條件(誘因)和導(dǎo)致脂肪肝的原因(致病因素)兩個方面。在脂肪肝的發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體的免疫狀態(tài)、營養(yǎng)因素、遺傳因素、生活方式以及年齡和性別等均起相當(dāng)重要的作用，即為脂肪肝發(fā)病的條件因素。
脂肪肝的致病因素有化學(xué)因素、營養(yǎng)因素、內(nèi)分泌代謝因素、生物性致病因素、遺傳因素等。
1.化學(xué)性致病因素
包括化學(xué)毒物(黃磷、砷、鉛、苯、四氯化碳、氯仿等)、藥物(甲氨蝶呤、四環(huán)素、胺碘酮、糖皮質(zhì)激素等)、酒精等，嗜酒一直是歐美脂肪肝和肝硬化最常見的原因;
2.營養(yǎng)因素
飲食過多、體重超重造成的肥胖是近年來引起脂肪肝最常見的因素之一，蛋白質(zhì)及熱量缺乏是脂肪肝的另一重要原因。
營養(yǎng)不良是一種慢性營養(yǎng)缺乏病，主要是由于人體長期缺乏能量和蛋白質(zhì)所致，根據(jù)原因不同，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。
(1)原發(fā)性營養(yǎng)不良：主要因食物蛋白質(zhì)和能量供給或攝入不足，長期不能滿足人體生理需要所致，多發(fā)生在發(fā)展中國家或經(jīng)濟(jì)落后地區(qū)。
(2)繼發(fā)性營養(yǎng)不良：多由其他疾病所誘發(fā)，歐美等發(fā)達(dá)國家以及年長兒童和成年人中發(fā)生的營養(yǎng)不良以繼發(fā)性為多，常見于吸收不良綜合征、慢性感染與炎癥性疾病和惡性腫瘤等慢性消耗性疾病。食物中缺乏蛋白質(zhì)，即使熱量足夠也可引起脂肪肝。營養(yǎng)不良引起的脂肪肝主要見于兒童許多內(nèi)分泌代謝性疾病如皮質(zhì)醇增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)、高尿酸血癥、高脂蛋白血癥和糖尿病高脂血癥等均可引起肝細(xì)胞脂肪變性，其中以非胰島素依賴性糖尿病與脂肪肝的關(guān)系最為密切。
3.生物因素
包括病毒和細(xì)菌等病原微生物及寄生蟲，這些致病因素主要引起肝細(xì)胞變性壞死及炎性細(xì)胞浸潤。近來研究發(fā)現(xiàn)部分丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染可分別引起大泡性和小泡性肝細(xì)胞脂肪變性。肺結(jié)核、敗血癥等一些慢性細(xì)菌感染性疾病，也可因營養(yǎng)不良、缺氧以及細(xì)胞毒素?fù)p害等因素導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性。此外各型病毒性肝炎恢復(fù)期以及慢性病毒感染均可誘發(fā)肥胖性脂肪肝。
4.遺傳因素
主要是通過遺傳物質(zhì)基因的突變或染色體的畸變直接致病的。在肝臟，它們主要引起先天性代謝性肝病，其中肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、糖原累積病、果糖耐受不良等遺傳性疾病可引起大泡性脂肪肝，而尿素循環(huán)酶先天性缺陷、線粒體脂肪酸氧化遺傳缺陷等則可引起小泡性脂肪肝。此外某些家庭中的人具有某種疾病的素質(zhì)，如肥胖、Ⅰ型糖尿病、原發(fā)性高脂血癥等，此種現(xiàn)象稱其為遺傳易感性。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
食物中脂肪經(jīng)酶水解并與膽鹽結(jié)合，由腸黏膜吸收，再與蛋白質(zhì)、膽固醇和磷脂形成乳糜微粒，乳糜微粒進(jìn)入肝臟后在肝竇庫普弗細(xì)胞分解成甘油和脂酸，脂酸進(jìn)入肝細(xì)胞后在線粒體內(nèi)氧化、分解而釋出能量;或酯化合成三酰甘油;或在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)化為磷脂及形成膽固醇酯。肝細(xì)胞內(nèi)大部分的三酰甘油與載脂蛋白等形成極低密度脂蛋白(VLDL)并以此形式進(jìn)入血液循環(huán)。VLDL在血中去脂成為脂酸提供給各種組織能量。脂類代謝障礙是產(chǎn)生脂肪肝的原因：
(1)食物中脂肪過量、高脂血癥及脂肪組織動員增加(饑餓、創(chuàng)傷及糖尿病)，游離脂肪酸(FFA)輸送入肝增多，為肝內(nèi)三酰甘油合成提供大量前體。
(2)食物中缺乏必需脂肪酸，急性酒精中毒、急性蘇氨酸缺乏、攝入大劑量巴比妥鹽等使肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油及游離脂酸合成增加。
(3)熱量攝入過高，從糖類轉(zhuǎn)化為三酰甘油增多。
(4)肝細(xì)胞內(nèi)游離脂酸清除減少，過量飲酒、膽堿缺乏、四氯化碳和乙硫氨酸中毒等均可抑制肝內(nèi)游離脂酸的氧化。乙硫氨酸中毒及膽堿缺乏可阻斷磷脂合成。
(5)VLDL合成或分泌障礙等一個或多個環(huán)節(jié)，破壞脂肪組織細(xì)胞、血液及肝細(xì)胞之間脂肪代謝的動態(tài)平衡，引起肝細(xì)胞三酰甘油的合成與分泌之間失去平衡，最終導(dǎo)致中性脂肪為主的脂質(zhì)在肝細(xì)胞內(nèi)過度沉積形成脂肪腫。
近年來由于脂肪肝引起的肝炎日漸增多，脂肪性肝炎的發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，至今尚未完全闡明?？傊蔷凭灾靖窝?NASH)的組織學(xué)改變與酒精性肝炎非常相似，提示它們的發(fā)病機(jī)制可能有許多共同之處。目前認(rèn)為兩者至少可能有兩條共同的發(fā)病機(jī)制,一是氧應(yīng)激-脂質(zhì)過氧化損傷;二是腸源性內(nèi)毒素介導(dǎo)的TNFα等細(xì)胞因子損傷。范建高等認(rèn)為酒精中毒及肥胖、糖尿病等所致的脂肪肝，均可通過FFA.CYP2E1(細(xì)胞色素P450 2E1)的高表達(dá)、脂質(zhì)過氧化損傷以及可能伴隨的腸源性內(nèi)毒素血癥、單核巨噬細(xì)胞激活介導(dǎo)的細(xì)胞因子相關(guān)性損傷、免疫性肝損傷等導(dǎo)致脂肪變性的肝細(xì)胞進(jìn)一步發(fā)生氣球樣變和壞死。在小葉內(nèi)炎癥細(xì)胞浸潤甚至纖維化的發(fā)生，部分肝細(xì)胞在以凋亡的形式死亡的過程中，F(xiàn)FA可能起重要的作用。脂肪肝與肝纖維化、肝硬化的發(fā)生也密切相關(guān)。非酒精脂肪肝一般需在脂肪性肝炎的基礎(chǔ)上才能發(fā)展為肝硬化，即按傳統(tǒng)的細(xì)胞變性壞死-炎癥-纖維增生模式發(fā)展，提示非酒精性脂肪性肝炎是非酒精性脂肪肝發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段。但是，Nonomura等研究發(fā)現(xiàn)，少數(shù)非酒精性脂肪肝患者在無明顯肝組織炎癥和肝細(xì)胞壞死的情況下發(fā)生肝纖維化，這可能是脂肪肝對肝細(xì)胞損傷本身即是肝星狀細(xì)胞激活和肝細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增多的啟動因素。脂肪肝時受損的肝細(xì)胞可通過多種途徑激活肝星狀細(xì)胞和肝巨噬細(xì)胞(KC)(炎癥前步驟);而活化的KC釋放的各種細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)在損害肝細(xì)胞的同時，亦是肝星狀細(xì)胞活化及向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化的強(qiáng)烈刺激因子(炎癥步驟);上述過程啟動肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化及增殖后，肌成纖維細(xì)胞即以旁分泌和自分泌方式促使肝星狀細(xì)胞周而復(fù)始地增殖并分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)(炎癥后步驟)，即肝星狀細(xì)胞活化的Gressner三步瀑布假說。總之脂肪肝發(fā)生肝纖維化和肝硬化的具體機(jī)制至今尚未完全闡明，有待進(jìn)一步研究。
2.病理
脂肪肝肉眼觀肝臟彌漫性腫大，但妊娠期急性脂肪肝肝臟重量增加，可達(dá)3～6kg，大體形態(tài)和大小正?；蚩s小，重癥者則明顯縮小，可小至800g左右;脂肪肝邊緣鈍而厚質(zhì)如面團(tuán)，壓迫時可出現(xiàn)凹陷，表面色澤較蒼白或帶灰黃色，切面呈黃紅或淡黃色有油膩感。光鏡下肝細(xì)胞腫大，胞質(zhì)內(nèi)充滿大小不等的脂肪空泡或脂滴，大部分病例脂滴彌漫分布于肝小葉中央?yún)^(qū)(肝腺泡Ⅲ區(qū))，嚴(yán)重者可累及肝腺泡Ⅰ區(qū)，即整個小葉的大多數(shù)肝細(xì)胞均有脂滴沉積，但有時脂肪浸潤呈灶狀或不規(guī)則分布。當(dāng)脂滴變多直徑增大至5微米左右時，光鏡下可見脂滴呈串珠狀聚集在肝細(xì)胞的竇面，進(jìn)而肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)充滿這些微滴，此即小泡性脂肪變。隨著肝內(nèi)脂肪含量增加，微小脂滴大小可保持不變或迅速融合成單個或多個直徑大于25μm的大脂滴，細(xì)胞核和細(xì)胞器被擠壓移位至脂滴邊緣，但是細(xì)胞非脂肪部分的容積常無變化，此種改變稱為大泡性脂肪變。肝細(xì)胞小泡性脂肪變一般不伴有壞死、炎癥和纖維化，即常表現(xiàn)為單純性脂肪肝。
各種病因所致的大泡性脂肪肝如任其發(fā)展則可相繼發(fā)生以下4種改變或這些改變合并存在。
(1)單純性脂肪肝：僅見肝細(xì)胞脂肪變性。
(2)脂肪性肝炎：在脂肪變性的基礎(chǔ)上伴肝細(xì)胞變性壞死和炎癥細(xì)胞浸潤，可伴有Mallory小體和纖維化。
(3)脂肪性肝纖維化：在脂肪肝特別是脂肪性肝炎的基礎(chǔ)上出現(xiàn)中央靜脈周圍和肝細(xì)胞周圍纖維化，甚至匯管區(qū)纖維化和中央?yún)R管區(qū)纖維分隔連接。
(4)脂肪性肝硬化。為繼發(fā)于脂肪肝的肝小葉結(jié)構(gòu)改建，假小葉及再生結(jié)節(jié)形成。
