一、發(fā)病原因
外陰橫紋肌肉瘤是一種來源于原始間充質(zhì)而顯著傾向于肌源性分化的腫瘤。
二、發(fā)病機(jī)制
在腺泡型RMS中，存在著常見的t(2，13)(q35，q14)和t(1，13)(p36，q14)結(jié)構(gòu)性染色體畸變。這種重組在13號(hào)染色體上形成了PAX3/AX7-FKHR融合基因。PAX3-FKHR可影響細(xì)胞的生長、細(xì)胞分化和凋亡。采用反義寡核苷酸途徑下調(diào)野生型的PAX3或PAX3-FKHR均可誘導(dǎo)RMS細(xì)胞凋亡。這種凋亡途徑非p53依賴，而是通過調(diào)節(jié)抗凋亡蛋白BCL-XL的轉(zhuǎn)錄活性來實(shí)現(xiàn)的(Margue 2000)。但Zhao等(2001)卻認(rèn)為RMS的發(fā)生不是PAX3-FKHR融合基因功能的獲得，而是由于FKHR分化功能的丟失所致。
在70%～100%的胚胎型RMS中可見到11pl5.5的等位基因丟失即雜合性缺失，通過串聯(lián)重復(fù)序列PCR分析，Barr等(1997)發(fā)現(xiàn)是由于微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性導(dǎo)致了等位丟失。11p15.5的等位基因丟失可使該位點(diǎn)的印跡基因擾亂，這些印跡基因是指源自雙親的兩個(gè)等位基因中一方不表達(dá)或者很少表達(dá)的基因。當(dāng)處于印跡狀態(tài)的基因重新表達(dá)而呈雙等位基因表達(dá)時(shí)稱為印跡缺失。目前研究較多的是H19(一種非可讀框架RNA)和IGF2(Ⅱ型胰島素樣生長因子)這一對(duì)反向印跡基因。Barr(1997)等認(rèn)為胚胎型RMS的發(fā)生是由于11p15.5上一個(gè)公認(rèn)的母系表達(dá)的腫瘤抑制基因如H19的功能丟失，而父系表達(dá)的生長促進(jìn)基因如IGF2的表達(dá)增加所致。在體內(nèi)，IGF2和PAX3-FKHR互相抑制彼此的肌源性分化而導(dǎo)致未分化。未分化的肌母細(xì)胞具有了IGF2所賦予的遷徙能力，這種作用同時(shí)被PAX3-FKHR所增強(qiáng)，通過尚不知道的分子事件導(dǎo)致腺泡型RMS的發(fā)生。胚胎型RMS亦可在IGF2和PAX3-FKHR過度表達(dá)的情況下進(jìn)一步發(fā)展為腺泡型RMS。
1.病理
(1)大體：
按瘤細(xì)胞、膠原、黏液樣基質(zhì)的含量而呈現(xiàn)不同的肉眼形態(tài)，且常伴出血、壞死、囊性變、潰瘍形成等繼發(fā)性改變。
(2)鏡檢：
胚胎型中散在數(shù)量不等的典型橫紋肌母細(xì)胞，瘤細(xì)胞小，分化差，多為圓形、橢圓形，少數(shù)細(xì)胞為梭形、帶狀或蝌蚪狀，細(xì)胞明顯異型且核深染，胞漿豐富，嗜伊紅。瘤細(xì)胞傾向于圍繞在血管周圍，細(xì)胞排列松散，其間有大量的黏液樣基質(zhì)而膠原量少。葡萄簇型為胚胎型的變型，多發(fā)生于黏膜下層，凸向表面形成息肉狀或葡萄狀黏液樣腫塊。通常在上皮下區(qū)有致密的圓形或短梭形瘤細(xì)胞區(qū)，稱為“形成”層(cambium layer)。腺泡型有低分化圓或卵圓形的瘤細(xì)胞不規(guī)則聚集而成，周圍有致密、透明變的纖維間隔分開，中間區(qū)細(xì)胞失去粘連形成不規(guī)則的腺泡樣腔隙，間隔中常有擴(kuò)張的血管，多核巨細(xì)胞常見。也有表現(xiàn)為實(shí)性腺瘤狀，與胚胎型較難鑒別，需借助細(xì)胞遺傳學(xué)檢查。電鏡下可見胞漿內(nèi)出現(xiàn)平行相間排列的粗、細(xì)肌絲，原始肌節(jié)和Z帶物質(zhì)等。
(3)特殊染色和免疫組化：
典型的RMS可根據(jù)光鏡下磷鎢酸-蘇木精染色證明橫紋的存在。免疫組化的標(biāo)志物有多種，其特異性和敏感性各不同。常用的肌蛋白的標(biāo)志物包括中間絲蛋白如波形蛋白(vimentin)，結(jié)蛋白(desmin)和nestin;胞漿蛋白如肌紅蛋白(myoglobin)、肌酸激酶同工酶(CK-MM，CK-BB);收縮蛋白如構(gòu)成粗肌絲的肌球蛋白(myosin)，構(gòu)成細(xì)肌絲的肌動(dòng)蛋白(actin);調(diào)節(jié)蛋白如原肌球蛋白，肌鈣蛋白T和肌彈力蛋白(titin);以及胞核蛋白MyoDl和myogenin等。其中骨骼肌特異的指標(biāo)有肌紅蛋白、肌彈力蛋白、快速型骨骼肌肌球蛋白、MyoDl和myogenin。肌紅蛋白雖是骨骼肌特有的氧結(jié)合蛋白，但只在高分化的橫紋肌母細(xì)胞中表達(dá)，陽性率低。肌彈力蛋白在RMS中的陽性表達(dá)率因分化程度的不同而不同，可從10.0%～95.0%不等，在梭形細(xì)胞型RMS中肌彈力蛋白為強(qiáng)陽性表達(dá)。因?yàn)榇蟛糠諶MS分化差，所以在眾多輔助診斷RMS的肌蛋白的標(biāo)志物中，MyoDl和myogenin是特異性和敏感性均高者，近年來越來越受到重視。尤其對(duì)長期中性福爾馬林固定的標(biāo)本，MyoDl較波形蛋白和結(jié)蛋白有更高的敏感性，但因?yàn)榭乖瓱嵝迯?fù)會(huì)增加MyoD1和myogenin非特異性的胞漿著色，所以MyoDl和myogenin的染色陽性標(biāo)準(zhǔn)須嚴(yán)格定位于胞核。Chen等(1998)發(fā)現(xiàn)在腺泡型RMS中MyoDl和myogenin呈強(qiáng)的彌漫性表達(dá)，而胚胎型中則不均勻的極低水平的表達(dá)，用MyoDl和myogenin可快速、簡單、準(zhǔn)確地區(qū)分2種類型的RMS。
2.病理學(xué)類型
主要有以下幾種：
(1)傳統(tǒng)的分類：
由1985年Horn和Enterline提出，按大體和細(xì)胞形態(tài)分4種類型：胚胎型、葡萄簇型、腺泡型和多形型。這種方法被IRS和WHO采用。但對(duì)未分化的小細(xì)胞肉瘤未能分類，而且在組織少時(shí)不能確定類型。
(2)細(xì)胞組織學(xué)分類：
又稱Palmer分類，按核的形態(tài)而不是胞漿分化分為混合型、單一圓形細(xì)胞型和退行發(fā)育型。
(3)國際兒科腫瘤學(xué)會(huì)(SIOP)分類：
以細(xì)胞學(xué)分化和富于細(xì)胞的密度分為胚胎型、腺泡型、多形型RMS以及胚胎型肉瘤。其中胚胎型RMS又以分化好壞、葡萄簇有無和致密或疏松分成5個(gè)亞型。
(4)國立癌癥研究所(NCI)分類：
也分為胚胎型、腺泡型和多形型。但提出了實(shí)性腺泡型，并將胚胎型分為平滑肌瘤樣、葡萄簇以及多形性。
(5)橫紋肌肉瘤國際分類(ICR)：
1995年提出的一種新的吻合度高且能反映預(yù)后的病理學(xué)分類方法，一直沿用至今。分為預(yù)后較好型包括葡萄簇型和梭形細(xì)胞型，預(yù)后中等型即胚胎型，以及預(yù)后差型包括腺泡型RMS和未分化型肉瘤，還有目前不能估計(jì)預(yù)后型包括伴橫紋樣特點(diǎn)的RMS。
