一、發(fā)病原因
尚不完全明了。比較明確的病因?yàn)橛拈T螺桿菌(helicobacter pylori，HP)感染、服用非甾體消炎藥(NSAID)以及胃酸分泌過(guò)多。
1.幽門螺桿菌(HP)感染
1994年美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)組織有關(guān)專家對(duì)HP感染在消化性潰瘍發(fā)病中的作用進(jìn)行論證，達(dá)成了HP感染在消化性潰瘍發(fā)病中起重要作用的共識(shí)。1996年歐洲和1997年亞太地區(qū)也分別組織專家召開(kāi)有關(guān)HP的共識(shí)會(huì)議，在HP感染與消化性潰瘍關(guān)系的問(wèn)題上，取得了與美國(guó)NIH共識(shí)報(bào)道相同的觀點(diǎn)，并又有一定的擴(kuò)大。目前認(rèn)為幽門螺桿菌感染是消化性潰瘍的首要原因。手可能是幽門螺桿菌傳播的關(guān)鍵因素。一項(xiàng)對(duì)一個(gè)孤立村莊中的242名危地馬拉人研究表明58%血清幽門螺桿菌陽(yáng)性，他們中的87%在牙齒或舌周圍的縫隙中有幽門螺桿菌?？梢钥闯錾喔腥竞褪种钢讣字g明顯呈正相關(guān)(J Clin Microbiol 1999;37∶2456～60)。
由于缺乏理想的HP感染動(dòng)物模型，確立HP感染是消化性潰瘍病因的證據(jù)主要來(lái)自大量臨床觀察和隨機(jī)對(duì)照研究。
(1)消化性潰瘍患者有較高的幽門螺桿菌檢出率：
消化性潰瘍是多因素引致的疾病，HP感染突出，是致病因素中最重要一環(huán)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)不論是十二指腸潰瘍或胃潰瘍，其周圍黏膜常有HP感染，病理切片用普通HE染色即可察見(jiàn)，用Warthin-Starry或Giemsa染色則更容易找到。受HP感染人群在一生中有10%～20%人患消化性潰瘍，危險(xiǎn)率是不受感染人群的3～4倍。十二指腸潰瘍病人HP感染率極高，國(guó)外對(duì)24篇資料完善的論文共1695例綜合分析，感染率90%～100%，平均95%。胃潰瘍組織學(xué)和細(xì)菌學(xué)檢測(cè)HP感染率比十二指腸潰瘍低，國(guó)外對(duì)1395例的綜合調(diào)查結(jié)果為60%～100%，平均84%。
HP不但在消化性潰瘍患者中有很高的感染率，在非潰瘍性消化不良患者中的感染率已達(dá)50%～85%。因此，單憑消化性潰瘍患者中HP高感染率不足以證明HP是消化性潰瘍的主要病因?，F(xiàn)已明確，根除HP可加速潰瘍愈合、降低潰瘍復(fù)發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率。這可能是證明HP作用的最有力依據(jù)。
(2)臨床實(shí)踐證實(shí)用H2受體拮抗藥或質(zhì)子泵抑制劑治療而愈合的潰瘍
停藥后1年復(fù)發(fā)率為50%～90%。而根除HP可縮短潰瘍愈合的時(shí)間和提高潰瘍的愈合率，顯著的降低胃、十二指腸潰瘍的復(fù)發(fā)率并減少潰瘍并發(fā)癥的發(fā)生。根除HP后潰瘍的翌年復(fù)發(fā)率可降至10%以下(多數(shù)在5%以下)。如患者無(wú)HP重復(fù)感染，在5年或更長(zhǎng)的時(shí)期中，可繼續(xù)保持潰瘍不復(fù)發(fā)。此外，研究表明HP的某些菌株與十二指腸潰瘍的發(fā)病有關(guān);HP引起中性白細(xì)胞的快速激活也與潰瘍有關(guān)，
2.非甾體消炎藥(NSAID)
隨著不同NSAID的應(yīng)用，它們導(dǎo)致的胃腸道(GI)并發(fā)癥如出血、穿孔、梗阻或癥狀性潰瘍發(fā)生的頻率也發(fā)生變化，大約40%的并發(fā)癥的發(fā)病頻率升高。病損主要是通過(guò)抑制前列腺素合成，對(duì)黏膜防御的幾個(gè)因素產(chǎn)生負(fù)面影響。許多NSAID對(duì)上皮有局部刺激作用，這對(duì)小腸損傷可能起特別重要的作用。雖然胃腔中存在胃酸不是NSAID誘導(dǎo)的胃腸病的主要因素，但是在酸性環(huán)境下，消炎藥如阿司匹林不能離子化而以原物溶解于胃酸。阿司匹林原物是脂溶性的，故能穿透上皮細(xì)胞破壞黏膜屏障。被吸收的阿司匹林又能抑制環(huán)氧化酶活性而干擾胃十二指腸黏膜內(nèi)的前列腺素合成，使黏膜細(xì)胞失去正常的前列腺素保護(hù)作用。在其他損傷黏膜的物質(zhì)(如膽汁)的作用下，會(huì)發(fā)生潰瘍。此外NSAID可損傷修復(fù)過(guò)程、妨礙止血以及滅活參與黏膜防御和修復(fù)的幾種生長(zhǎng)因子，通過(guò)以上幾種因素會(huì)引起黏膜的慢性損傷及出血。
3.胃酸分泌過(guò)多 鹽酸是胃液的主要成分，由壁細(xì)胞分泌，受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)。已知壁細(xì)胞膜含有3種受體，即組胺受體(histamine receptors)，膽堿能受體(cholinergic receptors)和胃泌素受體(gastrin receptors)，分別接受組胺、乙酰膽堿和胃泌素的激活。十二指腸潰瘍患者胃酸分泌增多，主要與以下一些因素有關(guān)：
(1)壁細(xì)胞數(shù)量增多：
正常人平均胃黏膜內(nèi)大約有10億個(gè)壁細(xì)胞，而十二指腸潰瘍患者的壁細(xì)胞數(shù)量平均為19億，比正常人高出1倍。壁細(xì)胞數(shù)量的增加可能是由于遺傳因素和(或)胃酸分泌刺激物(例如胃泌素)長(zhǎng)期作用的結(jié)果。
(2)壁細(xì)胞對(duì)刺激物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)：
十二指腸潰瘍患者對(duì)食物或五肽胃泌素刺激后的胃酸分泌反應(yīng)大于正常人，這可能是患者壁細(xì)胞上胃泌素受體的親和力增加或患者體內(nèi)對(duì)胃泌素刺激胃酸分泌有抑制作用的物質(zhì)(如生長(zhǎng)抑素)減少有關(guān)。
(3)胃酸分泌的正常反饋抑制機(jī)制發(fā)生缺陷：
正常情況下，胃酸分泌具有自身調(diào)節(jié)作用。但部分十二指腸潰瘍患者存在胃竇部G細(xì)胞功能亢進(jìn)，其胃酸反饋抑制作用也存在缺陷。HP感染可致高胃泌素血癥，G細(xì)胞分泌胃泌素的反饋抑制受到阻斷是其原因之一。
(4)迷走神經(jīng)張力增高：
迷走神經(jīng)釋放乙酰膽堿，后者兼有直接刺激壁細(xì)胞分泌鹽酸和刺激G細(xì)胞分泌胃泌素的作用。部分基礎(chǔ)分泌(BAO)與夜間分泌(MAO)比值即BAO/MAO增加的十二指腸潰瘍病患者對(duì)進(jìn)食所致的胃酸分泌幾無(wú)反應(yīng)，提示這些患者已處于最大的迷走張力下。
胃潰瘍患者的基礎(chǔ)和刺激后的胃酸排出量多屬正?；蛏踔恋陀谡＃瑑H發(fā)生于幽門前區(qū)或伴有十二指腸潰瘍患者的胃潰瘍患者的胃酸排量可高于正常。因此胃酸分泌量的改變?cè)谖笣兊陌l(fā)生中似乎不顯著。
4.遺傳因素
遺傳因素對(duì)消化性潰瘍的發(fā)病在十二指腸潰瘍要較胃潰瘍?yōu)槊黠@。潰瘍病有時(shí)可見(jiàn)家族多發(fā)趨勢(shì)，說(shuō)明與遺傳有關(guān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，O型血者潰瘍病的發(fā)病率高于其他血型1.5～2倍。這是由于其胃黏膜細(xì)胞易受到細(xì)菌的侵害。體外實(shí)驗(yàn)證明，引起潰瘍的HP易于攻擊表面限定有O型血抗原的細(xì)胞，細(xì)菌與該型抗原接觸以后進(jìn)入細(xì)胞，引起感染和慢性炎癥而并發(fā)潰瘍(Thomas Boren，1993)。
5.應(yīng)激和心理因素
急性應(yīng)激可引起急性消化性潰瘍已是共識(shí)。目前認(rèn)為心理波動(dòng)能影響胃的生理功能，原有消化性潰瘍患者在焦慮和憂傷時(shí)，可使癥狀復(fù)發(fā)或加劇。
6.吸煙
流行病學(xué)和臨床觀察均見(jiàn)吸煙和消化性潰瘍有密切關(guān)系。長(zhǎng)期吸煙者的本病發(fā)生率要比不吸煙者為高。煙葉中的尼古丁能輕度損傷胃黏膜，并能加劇乙醇或NSAID對(duì)胃黏膜的損傷作用;也能使黏膜中前列腺素E(PGE)含量減少。長(zhǎng)期吸煙能使壁細(xì)胞增生和胃酸分泌過(guò)多。尼古丁降低幽門括約肌張力，使膽汁容易反流入胃，并能抑制腺體分泌HC03-，因而削弱十二指腸腔內(nèi)對(duì)胃酸的中和能力。
(二)發(fā)病機(jī)制
消化性潰瘍的發(fā)病過(guò)程十分復(fù)雜，但可概括為兩種力量之間的抗衡，一是損傷黏膜的侵襲力，另一是黏膜自身的防衛(wèi)力，侵襲力過(guò)強(qiáng)、防衛(wèi)力過(guò)低或侵襲力超過(guò)防衛(wèi)力時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生潰瘍。
損傷黏膜的侵襲力，主要是胃酸，胃蛋白酶的消化作用，特別是胃酸。黏膜防衛(wèi)因子包括黏膜屏蔽、黏液-HCO3-屏障、前列腺素的細(xì)胞保護(hù)、細(xì)胞更新、表皮生長(zhǎng)因子和黏膜血流量等，均能促進(jìn)損傷黏膜之修復(fù)。
1.胃酸/胃蛋白酶的侵蝕作用
胃酸-胃蛋白酶消化作用：無(wú)酸無(wú)潰瘍，這一名言在潰瘍發(fā)生、發(fā)展及藥物選擇、治療等方面仍起著重要作用，也是對(duì)胃、十二指腸黏膜有侵襲作用的主要因素。多年研究以證明，潰瘍的形成是胃壁或十二指腸壁組織被胃酸和胃蛋白酶消化的結(jié)果。這種自我消化過(guò)程是潰瘍形成的直接原因?？漳c及回腸內(nèi)為堿性環(huán)境，極少發(fā)生這種潰瘍。正常情況下，胃黏膜不會(huì)被胃液消化，這是因?yàn)轲つぞ哂蟹烙琳瞎δ埽何葛つし置诘酿ひ?，在胃黏膜表面形成一層黏膜，覆蓋于黏膜面，可以避免或減少胃酸直接接觸黏膜，同時(shí)黏液對(duì)胃酸尚有中和作用。當(dāng)黏膜的這種屏障功能受到損害時(shí)，分泌至胃腔內(nèi)的胃酸中的氫離子得以彌散進(jìn)入胃黏膜(逆向彌散)。此外，膽汁可以改變胃黏膜表面黏液層的特性，從而損害胃黏膜屏障功能。十二指腸潰瘍時(shí)，由于過(guò)多的胃酸進(jìn)入十二指腸球部，不能很好地被正常生理功能所中和，這種十二指腸過(guò)度的負(fù)荷是造成十二指腸潰瘍的重要條件。
2.黏膜防衛(wèi)力量削弱
(1)黏液-HCO3-屏障的破壞：
黏液是由胃上皮細(xì)胞和胃腺黏液細(xì)胞所分泌的具有黏性的糖蛋白凝膠。黏膜上皮細(xì)胞還分泌HCO3-離子。HCO3-和黏液層一起形成黏液HCO3-屏障，構(gòu)成黏膜防御機(jī)制的一部分。黏液-HCO3-屏障的作用除潤(rùn)滑食物外，尚可阻止胃內(nèi)有害物質(zhì)對(duì)黏膜的損傷作用。另外，它還可以調(diào)節(jié)胃動(dòng)力，控制細(xì)菌生長(zhǎng)。研究尚揭示，富含磷脂的黏液糖蛋白是人體胃內(nèi)抵御HP寄居的重要因素之一。所以，影響上皮及腺體細(xì)胞代謝的因素均可影響?zhàn)ひ?HCO3-屏障的維持和再生。十二指腸潰瘍患者球部常有胃竇上皮化生，為HP寄居創(chuàng)造了適宜的環(huán)境，引起十二指腸球炎，削弱黏膜的抵抗力。胃竇黏膜分泌黏液的能力，遠(yuǎn)不如十二指腸為強(qiáng)，兼之化生的黏膜發(fā)炎時(shí)，制造HCO3-的能力也減弱，故可見(jiàn)球部化生黏膜有黏液-HCO3-屏障之破壞，易遭胃酸之侵襲。
(2)前列腺素水平的降低：
胃黏膜自身能合成多種前列腺素，其中以前列腺素I和E水平較高。前列腺素具有細(xì)胞保護(hù)作用，能夠保護(hù)黏膜免受有害物質(zhì)的侵襲，減少所致的黏膜損傷。前列腺素可通過(guò)增加黏膜黏液和碳酸氫鹽的分泌，增強(qiáng)黏液-HCO3-的屏障作用;對(duì)抗血栓素A2等縮血管物質(zhì)的作用，增加黏膜的血流量;促進(jìn)表面活性磷脂的釋放;清除自由基;維持黏膜鈉泵的功能;抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減少炎癥介質(zhì)的釋放。另外，一些具有細(xì)胞保護(hù)作用的腦腸肽，如生長(zhǎng)抑素、神經(jīng)降壓素、腦啡肽等，其黏膜保護(hù)作用可能最終也是通過(guò)刺激前列腺素的生成而實(shí)現(xiàn)的。
內(nèi)源性前列腺素的降低是造成消化性潰瘍黏膜損傷的重要機(jī)制之一。隨著細(xì)胞損傷的發(fā)生，伴隨有內(nèi)源性前列腺素合成減少。非甾體類抗炎藥(NSAID)通過(guò)抑制環(huán)氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)的活性，減少前列腺素的生成，可以導(dǎo)致黏膜損傷，補(bǔ)充外源性前列腺素則有保護(hù)和治療作用。
(3)血液循環(huán)的改變：
正常的血液供應(yīng)是維持器官正常防御功能的基礎(chǔ)之一。黏膜良好的血液循環(huán)具有多方面的作用。首先是提供豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，提供黏膜上皮細(xì)胞再生的基礎(chǔ)，而后者是黏膜防御機(jī)制的重要組成部分。其次可以清除局部有害代謝物質(zhì)。正常的黏膜血流還有助于維持黏膜局部的酸堿平衡，參與細(xì)胞保護(hù)。一般情況下供應(yīng)黏膜層的血管由肌層中的血管穿透至黏膜下層，并相互交聯(lián)形成血管網(wǎng)，然后再發(fā)出分支至黏膜層。此外在胃小彎和十二指腸(主要分部于起始端2.5cm以內(nèi))壁外的動(dòng)脈直接穿透肌層和黏膜肌層到達(dá)黏膜層，不在黏膜下層形成相互交聯(lián)的血管網(wǎng)。而老年人胃黏膜血流量減少血管壁增厚，管腔狹窄，使胃黏膜血流明顯低于年輕人。黏膜屏障作用差是老年人潰瘍發(fā)生率高的原因之一。另一方面，由于血管間相互交聯(lián)少，黏膜在受到擠壓或發(fā)生栓塞等情況下血液供應(yīng)不易代償組織血供的減少，遂造成黏膜組織損傷。
(4)胃十二指腸運(yùn)動(dòng)功能異常：
部分胃潰瘍病人幽門括約肌松弛，幽門關(guān)閉不全，容易引起十二指腸液反流入胃腔。反流液中的膽汁、胰液等，可溶解黏膜上皮細(xì)胞的脂蛋白膜，破壞胃黏膜屏障，使氫離子逆彌散入黏膜內(nèi)，刺激肥大細(xì)胞釋放組胺，在胃酸和胃蛋白酶作用下形成潰瘍。
胃潰瘍時(shí)胃酸分泌在正常范圍內(nèi)，且常偏低。黏膜防衛(wèi)力之不足，顯然對(duì)胃潰瘍的形成起主要作用。是直接破壞黏膜下血管之故。
總之，胃酸-胃蛋白酶在消化性潰瘍的形成中起決定性作用。PCM的增大、神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂所致胃酸和胃蛋白酶分泌的增加、胃排空過(guò)快，則是十二指腸潰瘍形成的基礎(chǔ);胃黏膜屏障的破壞、胃幽門運(yùn)動(dòng)功能的減弱、十二指腸液的反流乃是胃潰瘍形成的條件。
3. HP感染
(1) HP導(dǎo)致十二指腸潰瘍的致病機(jī)制尚未完全明確
一種學(xué)說(shuō)認(rèn)為HP通過(guò)定植于十二指腸內(nèi)的胃化生上皮，引起黏膜損傷并導(dǎo)致十二指腸潰瘍形成。這一過(guò)程與HP相關(guān)性胃炎的致病過(guò)程相似。十二指腸內(nèi)胃上皮化生是HP定植并導(dǎo)致潰瘍形成的先決條件?，F(xiàn)認(rèn)為十二指腸內(nèi)胃上皮化生與胃酸所致的胃黏膜損傷有關(guān)，胃酸分泌異?？赡芘cHP感染有關(guān)。也可能與病人先天泌酸功能增強(qiáng)有關(guān)。多數(shù)患者存在胃酸代謝紊亂，表現(xiàn)為胃排空加速，或夜間胃酸分泌增加，或?qū)ξ该谒孛舾行栽鰪?qiáng)，而使十二指腸承受高酸負(fù)荷。HP定植于胃化生上皮，HP釋放的毒素、破壞性的酶類以及激發(fā)的免疫反應(yīng)導(dǎo)致十二指腸炎癥的產(chǎn)生。由于炎癥黏膜對(duì)其他致潰瘍因子的攻擊耐受力下降，導(dǎo)致潰瘍的發(fā)生，或者重度炎癥本身導(dǎo)致潰瘍產(chǎn)生。
(2) HP在胃潰瘍發(fā)生中的致病機(jī)理目前尚未十分明了
已知HP是慢性胃炎的重要病因，消化性潰瘍與慢性胃炎幾乎都是合并存在，而且在消化性潰瘍發(fā)生之前必定先有慢性胃炎。如果HP持續(xù)存在，可以引起腸上皮化生，腺體萎縮及異型增生。HP的致病因子包括尿素酶、蛋白酶、磷脂酶、過(guò)氧化物酶以及HP的毒素等都可以激活中性粒細(xì)胞和嗜酸細(xì)胞，從中性粒細(xì)胞中釋放出自由基而引起炎癥反應(yīng)。研究表明，HP最重要的致病性之一是產(chǎn)生一種對(duì)上皮細(xì)胞有害的細(xì)胞毒素，稱空泡毒素(VacA)，可使上皮細(xì)胞空泡形成而破壞。另有一種蛋白質(zhì)的細(xì)胞基因相關(guān)抗原(CagA)由CagA基因編碼，CagA基因的表達(dá)與VacA的表達(dá)往往有關(guān)。從十二指腸潰瘍病人胃黏膜中分離得到的HP多為CagA基因表達(dá)產(chǎn)生空泡毒素的此種高毒力株。由HP造成的黏膜損傷在胃酸和胃蛋白酶的共同作用下而導(dǎo)致胃潰瘍的形成。此外，HP本身可刺激胃酸的分泌，而高胃酸更促使?jié)兊男纬伞?/p>
4.病變
胃潰瘍多位于胃小彎，愈近幽門處愈多見(jiàn)，尤多見(jiàn)于胃竇部。在胃底及大彎側(cè)十分罕見(jiàn)。潰瘍通常只一個(gè)，呈圓形或橢圓形，直徑多在2.5cm以內(nèi)。潰瘍邊緣整齊，狀如刀切，底部通常穿越黏膜下層，深達(dá)肌層甚至漿膜層。潰瘍處黏膜下層至肌層可完全被侵蝕破壞，代之以肉芽組織及瘢痕組織。
十二指腸潰瘍的形態(tài)與胃潰瘍相似，發(fā)生部位多在十二指腸起始部(球部)，以緊接幽門環(huán)的前壁或后壁最為多見(jiàn)。潰瘍一般較胃潰瘍小而淺，直徑多在1cm以內(nèi)。
并發(fā)病變：潰瘍進(jìn)一步發(fā)展，可穿透漿膜層而引起穿孔。前壁穿孔多引起急性腹膜炎;后壁穿孔往往和鄰近器官如肝、胰、橫結(jié)腸等粘連，而稱穿透性潰瘍。當(dāng)潰瘍基地的血管特別是動(dòng)脈受到侵蝕時(shí)，會(huì)引起大出血。潰瘍愈合一般需要4～8周，甚至更長(zhǎng)。多次復(fù)發(fā)或破壞過(guò)多，愈合后可留有瘢痕。瘢痕收縮可成為潰瘍病變局部畸形和幽門梗阻的原因。
潰瘍的組織病理變化潰瘍活動(dòng)期，在潰瘍的底部，由表面向深部依次分為4層：①第一層為急性炎性滲出物，是由壞死的細(xì)胞、組織碎片和纖維蛋白樣物質(zhì)組成;②第二層為以中性粒細(xì)胞為主的非特異性細(xì)胞浸潤(rùn)所組成;③第三層為肉芽組織層，含有增生的毛細(xì)血管、炎癥細(xì)胞和結(jié)締組織的各種成分;④最底層為纖維樣或瘢痕組織層，呈扇形，可擴(kuò)展到肌層，甚至可達(dá)漿膜層。
