黏脂貯積癥Ⅰ型預(yù)防
1.一級(jí)預(yù)防
遺傳病的預(yù)防，除了從整個(gè)人群的角度做好流行病學(xué)調(diào)查、攜帶者檢出、進(jìn)行人群遺傳監(jiān)護(hù)和環(huán)境監(jiān)護(hù)，開(kāi)展婚姻和生育指導(dǎo)，努力降低人群中遺傳病發(fā)生率，提高人口素質(zhì)之外，針對(duì)個(gè)體，必須采取有效的預(yù)防措施，避免遺傳病后代的出生(即實(shí)行優(yōu)生)和遺傳變異的發(fā)生，采取通常的措施包括：婚前檢查、遺傳咨詢(xún)、產(chǎn)前檢查和遺傳病的早期治療。
(1)婚前檢查：
婚前檢查(即婚姻保健)，它是保證男女雙方婚后生活幸福、后代健康的重要環(huán)節(jié)?；榍皺z查的重點(diǎn)是：①遺傳病方面的調(diào)查，包括詳細(xì)詢(xún)問(wèn)男女雙方及其家庭成員的健康狀況，既往病史及醫(yī)治情況，尤其是有無(wú)先天畸形，遺傳病史和近親婚配史。必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行家系調(diào)查、血型檢查、染色體檢查或基因診斷，以檢出攜帶者;②全面的體格檢查，主要是對(duì)急性傳染病，結(jié)核病，或嚴(yán)重的心、肝、腎疾病，泌尿道慢性炎癥等可嚴(yán)重威脅個(gè)人或配偶健康的疾病，以及女方的嚴(yán)重貧血、糖尿病等可對(duì)胎兒造成影響的疾病的檢出，并動(dòng)員經(jīng)治愈后才可結(jié)婚;③對(duì)男女生殖器官的檢查，檢出性器官畸形，兩性畸形等疾患，以便極早采取措施。
(2)遺傳咨詢(xún)：
遺傳咨詢(xún)(genetic counselling)是由臨床醫(yī)生和遺傳學(xué)上，作肯定解答，遺傳病患者及其親屬提出的有關(guān)遺傳性疾病的病因、遺傳方式、診斷、治療及預(yù)后等問(wèn)題，估計(jì)患者的子女再患某病的概率，并提出建議及指導(dǎo)，以供患者及其親屬參考。遺傳咨詢(xún)的意義在于：①減輕患者身體和精神上的痛苦，減輕患者及其親屬的心理壓力，幫助他們正確對(duì)待遺傳病、了解發(fā)病概率，采取正確的預(yù)防、治療措施;②降低人群遺傳病的發(fā)生率，降低有害基因的頻率，及減少傳遞機(jī)會(huì)。
2.遺傳病治療中總的原則是禁其所忌
去其所余，補(bǔ)其所缺，調(diào)節(jié)代謝平衡，防止癥狀的出現(xiàn)。
(1)糾正代謝紊亂：
這是目前治療遺傳性代謝病的最主要方法，隨著對(duì)遺傳性代謝病發(fā)病機(jī)理和中間過(guò)程的認(rèn)識(shí)不斷深化，此法的適用范圍也日益擴(kuò)大。
?、亠嬍晨刂?禁其所忌)：當(dāng)代謝異常造成機(jī)體某些必須物質(zhì)缺乏時(shí)，通過(guò)飲食加以補(bǔ)充;而當(dāng)代謝物質(zhì)發(fā)生貯積時(shí)，則限制此代謝物或其前身物質(zhì)的攝入，來(lái)維持平衡。苯酮尿癥患者低苯丙氨酸飲食就是很好的范例。另外，還可通過(guò)限制對(duì)特定物質(zhì)的吸收來(lái)減少攝入，如苯酮尿癥患者服用苯丙氨酸氨基水解酶膠囊，可以將食物中的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化為轉(zhuǎn)苯丙烯酸，而被消除。
②減少底物(去其所余)：因代謝產(chǎn)生有害物質(zhì)而引起疾病時(shí)，可以通過(guò)降低有害底物和減少其前身物質(zhì)及代謝衍生物的濃度，去除或減少其毒性作用來(lái)控制或改善疾病的癥狀。主要方法有：A.螯合或促進(jìn)排泄;B.血漿置換法和親和結(jié)合法;C.改變代謝途徑;D.外科旁路手術(shù);E.代謝抑制。
③產(chǎn)物替代(補(bǔ)其所缺)：當(dāng)重要的酶促反應(yīng)產(chǎn)物不足而致病時(shí)，可直接補(bǔ)充相應(yīng)的必需的終產(chǎn)物。如給垂體性侏儒患者以生長(zhǎng)激素，給血友病患者以抗血友病蛋白(凝血因子)，給遺傳性免疫缺陷病人以相應(yīng)的免疫球蛋白。
(2)糾正酶活性異常：
?、佥o酶的補(bǔ)充：
有些遺傳病，酶活性異常可能累及：
A.一種特異性輔酶或維生素的結(jié)合部位。
B.有活性的輔酶轉(zhuǎn)運(yùn)或生物合成過(guò)程，導(dǎo)致異常。許多輔酶是全酶正?；钚运匦璧?。所以補(bǔ)充輔酶成分也是誘導(dǎo)酶活性增加的一種有效方法，它可以使全酶在細(xì)胞內(nèi)降解速度減慢，提高酶的半壽期，還可降低酶促反應(yīng)的米氏常數(shù)(Km)，目前已用此方法治療25種以上的遺傳病。如用鈷胺素(B12)治療多種貧血和甲基丙二酸尿癥等。
②酶誘導(dǎo)或反饋抑制：
對(duì)酶缺陷水平的另一種療法是用藥物來(lái)提高殘余酶活性以改善代謝水平。例如苯巴比妥和有關(guān)藥物能明顯刺激滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的生成，并能加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中特異性酶合成，包括肝UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，為用苯巴比妥治療Gibert綜合征和Crigler-Najjar綜合征提供了理論基礎(chǔ)。
反饋抑制作用是許多代謝調(diào)節(jié)中的重要形式，針對(duì)因某種酶缺陷引起的底物或其前體堆積，可以通過(guò)其他旁路代謝的反饋抑制作用來(lái)提高酶活性，減少堆積的底物，反饋抑制已作為治療急性卟啉癥的一種方法。
?、弁N移植：
通過(guò)向遺傳病個(gè)體植入同種含正?；虻募?xì)胞，組織或器官，以期在受體內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的有活性的酶及其他基因產(chǎn)物，達(dá)到治療目的。移植物在受體內(nèi)可能通過(guò)兩種機(jī)制發(fā)揮作用：
A.產(chǎn)生活性酶，在原位代謝除去原來(lái)的貯積底物。
B.釋放活性酶、輔酶或免疫活性因子入血，分布到全身其他組織中發(fā)揮作用。至今已進(jìn)行過(guò)此類(lèi)同種移植的組織器官有：腎、肝、腎上腺、骨髓、胸腺、脾、胰等，有的已取得明顯療效。
④酶替代療法：
直接給酶缺陷患者提供相應(yīng)的正常的酶。隨著酶學(xué)技術(shù)和細(xì)胞工程、基因工程技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以提供足量的、高純度的酶制劑。這種酶制劑必須具有半衰期長(zhǎng)、抗原性低、導(dǎo)向性好等特性。為此常采用的方法是：
A.采用微囊、脂質(zhì)體、紅細(xì)胞影泡等載體來(lái)包裝酶制劑，以減小免疫原性，延長(zhǎng)半衰期。
B.應(yīng)用受體介導(dǎo)分子識(shí)別法來(lái)提高導(dǎo)向性。
C.對(duì)一些溶酶體貯積病，因其沉積物可以彌散入血，并保持動(dòng)態(tài)平衡，則可用“平衡一去除”法來(lái)治療。
(3)基因治療：
基因治療是指運(yùn)用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)直接將遺傳物質(zhì)導(dǎo)入生殖細(xì)胞或體細(xì)胞以起到對(duì)遺傳病及其他疾病的治療作用的新型治療方法。對(duì)遺傳病進(jìn)行基因治療可望從根本上糾正遺傳病的表型異常。
?、倩蛑委煹幕静呗裕?p class="article_content_text">近10余年來(lái)，基因治療研究蒸蒸日上，提出了許多新思路、新設(shè)想，目前主要的策略有：
A.基因的原位修正(correction)和原位替代(replacement)：這一策略的目的就是要將突變的基因在原位修復(fù)，而不影響其周?chē)渌虻慕Y(jié)構(gòu)和功能。其中原位修正針對(duì)基因的點(diǎn)突變或小范圍變異，擬通過(guò)特定方法對(duì)其定點(diǎn)修復(fù)。而原位替代，就想把有較大范圍變異的基因去除而換之以正常的基因。這一策略是最理想、最直接的對(duì)遺傳變異進(jìn)行根治的方法，目前研究很多的哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)定點(diǎn)整合(同源重組)，給這種策略提供了理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，但至今未能真正用于人體試驗(yàn)。
B.基因增強(qiáng)(gene augmentation或gene complementation)：在不改變?nèi)毕莼虮旧淼那疤嵯拢瑢⑼庠从泄δ艿幕蜣D(zhuǎn)移到疾病細(xì)胞或個(gè)體基因組內(nèi)，使其表達(dá)以補(bǔ)償有病基因失去的功能。此策略是目前研究最多，也是最成熟的方法。
C.將反義基因或其他對(duì)抗異?；虮磉_(dá)產(chǎn)物的基因?qū)爰?xì)胞內(nèi)，起到抑制作用，或稱(chēng)基因抑制療法(gene inhibition therapy)或細(xì)胞內(nèi)免疫(intercellular immunity)。
?、诨蛑委煹募夹g(shù)要點(diǎn)在基因治療的諸多策略中研究最多、
最成熟并應(yīng)用于臨床試驗(yàn)的是基因增強(qiáng)的策略。整個(gè)研究過(guò)程通常包括臨床前研究和臨床研究。
A.疾病的選擇：目前基因治療首選的是單基因缺陷性疾病。選擇的基本條件常包括：
a.遺傳基礎(chǔ)比較明確，目的基因能在體外克隆。
b.基因表達(dá)不需精細(xì)調(diào)節(jié)，而且經(jīng)常開(kāi)放，產(chǎn)物生理水平不高者更佳。
c.具有一定發(fā)病率，危害較大，尚缺乏其他有效治療措施者。
我國(guó)是開(kāi)展基因治療研究較早的國(guó)家之一，復(fù)旦大學(xué)薛京倫等就是根據(jù)這些條件，選擇血友病作為研究對(duì)象，已取得了很好的結(jié)果，達(dá)到了世界先進(jìn)水平。當(dāng)然，這些條件是限于現(xiàn)有的研究水平才提出的。
B.靶細(xì)胞的選擇：基因治療的靶細(xì)胞可分為兩大類(lèi)：生殖細(xì)胞和體細(xì)胞。由此引出了生殖細(xì)胞基因治療和體細(xì)胞基因治療的分類(lèi)。如果能對(duì)生殖細(xì)胞或早期胚胎細(xì)胞進(jìn)行基因修復(fù)或替換、使基因缺陷得到校正，使遺傳病不但能在當(dāng)代得到治療，還能將新基因傳給下一代，也為人群減少一個(gè)有害基因，是理想的遺傳病根治手段。但是，由于現(xiàn)代生物技術(shù)、理論的限制，以及生殖細(xì)胞基因操作涉及人類(lèi)社會(huì)的倫理、道德和法律等多種因素，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)只能進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)。1985年美國(guó)政府就已規(guī)定，把基因治療的人體試驗(yàn)限制在體細(xì)胞。已經(jīng)被用于作為靶細(xì)胞的有：造血干細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等。
C.基因轉(zhuǎn)移的載體和轉(zhuǎn)移方法：構(gòu)建合適的轉(zhuǎn)移并表達(dá)的載體和選擇高效的基因轉(zhuǎn)移方法是基因治療的關(guān)鍵，常用的載體有：逆病毒載體、質(zhì)粒載體和腺病毒載體，腺相關(guān)病毒載體，另外還有脂質(zhì)體載體。常用的基因轉(zhuǎn)移方法有4大類(lèi)型：
a.化學(xué)法：主要是磷酸鈣沉淀法。
b.物理法：常用電導(dǎo)和顯微注射法。
c.膜融合法：以脂質(zhì)體包裹法較好。
d.病毒法：主要指反轉(zhuǎn)錄病毒和腺病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移。
?、刍蛑委煹那熬埃?p class="article_content_text">基因治療概念的提出已有幾十年的歷史，只到了近10年，隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)(特別是DNA重組技術(shù))的發(fā)展，這一概念才得到有力的理論基礎(chǔ)和技術(shù)方法的支持，并得以付諸實(shí)施。1990年，2名腺苷脫氨酶(ADA)缺陷引起嚴(yán)重免疫缺陷的患者接受基因治療獲得成功，這標(biāo)志著基因治療的研究進(jìn)入了一個(gè)新的階段。從此世界各國(guó)的生物醫(yī)學(xué)家，在各國(guó)政府部門(mén)及社會(huì)各種力量的大力支持下，全面展開(kāi)了基因治療的研究。由原來(lái)針對(duì)單一的遺傳病發(fā)展到腫瘤、傳染病等多種疾病，提出了基因調(diào)控療法、基因抑制療法等新概念、新途徑。到1994年上半年，已有100多個(gè)臨床試驗(yàn)方案獲準(zhǔn)實(shí)施，有的已取得很好的效果。當(dāng)然，基因治療發(fā)展的歷史還不長(zhǎng)，要廣泛應(yīng)用于臨床還需大量的研究探索，尤其是以下幾方面的問(wèn)題：
A.對(duì)更多遺傳病的分子基礎(chǔ)及基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制更深入的了解，這是基因治療的基礎(chǔ)。
B.構(gòu)建更有效和安全地表達(dá)并轉(zhuǎn)移的載體。
C.更簡(jiǎn)便有效的基因轉(zhuǎn)移方法的建立。
D.定點(diǎn)整合、原位修復(fù)系統(tǒng)等技術(shù)的完善。
E.更多更接近實(shí)際的動(dòng)物模型(尤其是轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型)的建立，這是基因治療臨床前試驗(yàn)的必由之路。
F.體細(xì)胞基因治療、生殖細(xì)胞基因治療等的倫理學(xué)及相關(guān)的科技管理立法等方面的探討。
G.還需充分考慮基因治療可能存在的危害性，如插入突變導(dǎo)致的嚴(yán)重后果、缺陷病毒載體經(jīng)重組后恢復(fù)感染性的危害及外源基因轉(zhuǎn)入體內(nèi)的其他潛在危害等?？傊?，我們認(rèn)為基因治療作為一種惟一從基因缺陷本身入手，可望徹底治療遺傳病新型治療途徑，有非常吸引人的前途，但仍需從基礎(chǔ)理論、技術(shù)方法及倫理道德等多方面進(jìn)行深入廣泛的研究探索，才能適應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式，被人們所接受，真正成為人類(lèi)防病治病的有效手段。
