一、癥狀
免疫抑制藥和抗癌藥造成腎臟損害的主要臨床表現(xiàn)因不同藥物而異，主要臨床表現(xiàn)有多毛、牙齦增生、血壓升高、肝臟損害等;腎臟病變表現(xiàn)為輕、中度蛋白尿、管型尿、少尿，腎小管性酸中毒、氮質(zhì)血癥、電解質(zhì)紊亂、高血鉀、高血壓及急慢性腎功能衰竭。以下為幾種常見藥物引起腎損害的表現(xiàn)。
1.環(huán)孢素引起腎損害
(1)急性小管壞死：
環(huán)孢素引起的急性小管壞死多發(fā)生在移植后初期。研究報道，環(huán)孢素治療患者移植后無尿的發(fā)生率高，少尿-無尿時間長。接受環(huán)孢素治療的同種腎移植患者發(fā)生的急性小管壞死，形態(tài)學(xué)改變?nèi)狈μ厥庑?。在少?無尿時間延長的病例，可見輕度彌漫性間質(zhì)纖維化。在腎功能恢復(fù)后，部分病例間質(zhì)纖維化可完全消失，少數(shù)病例可持續(xù)存在局灶性或彌漫性間質(zhì)纖維化，伴隨長時間腎功能受損。對于無尿時間延長的患者是否停用環(huán)孢素仍有爭議。
(2)小管毒性病變：
環(huán)孢素的小管毒性病變是指短期環(huán)孢素治療引起的小管損害，與長期應(yīng)用環(huán)孢素引起的環(huán)孢素慢性腎病屬于不同的概念。在環(huán)孢素治療的同種腎移植患者，常規(guī)或細(xì)針活檢均能見到小管細(xì)胞的幾種形態(tài)學(xué)改變，包括巨大線粒體、小管細(xì)胞空泡形成和微鈣化等特征性變化，但這些病變非環(huán)孢素毒性所特有。環(huán)孢素小管毒性的臨床表現(xiàn)與功能性腎毒性相似，但小球濾過率下降更顯著，奇怪的是無近端小管功能損害的表現(xiàn)，尿中溶酶體、N-乙酰葡萄糖苷酶排泄在正常范圍，無范科尼綜合征報道。小管毒性的出現(xiàn)是環(huán)孢素總體毒性的一種表現(xiàn)，因此可引導(dǎo)臨床醫(yī)師調(diào)整環(huán)孢素劑量，或停用與環(huán)孢素同時應(yīng)用的其他腎毒性藥物。
在臨床實踐中，十分重要的是早期鑒別診斷急性環(huán)孢素毒性和急性排斥反應(yīng)，但有時比較困難。臨床上，急性排斥反應(yīng)常有尿量減少、發(fā)熱，超聲檢查顯示移植腎水腫，發(fā)生急性排斥反應(yīng)的患者血肌酐增加比環(huán)孢素毒性反應(yīng)迅速。尿鈉排泄減少和尿蛋白排泄增加在急性排斥反應(yīng)雖少見，但高度提示排斥反應(yīng)。腎活檢顯示急性排斥時有彌漫性細(xì)胞浸潤，而環(huán)孢素毒性反應(yīng)有時伴有小動脈病變。但是在無排斥反應(yīng)的、接受環(huán)孢素治療的患者，炎癥浸潤并不少見。另一方面，巨大線粒體、小管細(xì)胞空泡形成和微鈣化也可見于發(fā)生排斥反應(yīng)的患者。
(3)環(huán)孢素慢性腎病(CsA-associated chronic nephropathy)：
長期環(huán)孢素治療最棘手的并發(fā)癥是腎功能慢性進(jìn)行性衰退，環(huán)孢素的這種腎損害被稱為環(huán)孢素慢性腎病，其病因是環(huán)孢素的慢性小管間質(zhì)毒性(chronic tubulo-interstitial toxicity)，其病理和臨床表現(xiàn)與慢性排斥反應(yīng)難于區(qū)別。代表環(huán)孢素慢性腎病最主要的特征性病理改變是小動脈(arteriole)病變和間質(zhì)纖維化，而慢性排斥反應(yīng)的三項主要病理改變?yōu)槟I內(nèi)較大動脈(artery)的內(nèi)膜增厚、間質(zhì)浸潤和纖維化、腎小球硬化。環(huán)孢素慢性腎病的血管病變主要發(fā)生在小動脈(arteriole)，包括小葉間動脈和弓形動脈。最近有報道環(huán)孢素慢性腎病可累及大動脈。環(huán)孢素引起的小動脈病(arteriolopathy)以兩種形式發(fā)生，其一為循環(huán)蛋白在小動脈壁沉積，導(dǎo)致血管腔狹窄或阻塞，其二是內(nèi)膜增厚，引起血管腔狹窄。這些病變進(jìn)一步引起瘢痕化，繼發(fā)血管收縮和缺血導(dǎo)致小管塌陷和間質(zhì)纖維化。在腎皮質(zhì)可見不規(guī)則的灶狀或帶狀間質(zhì)纖維化和小管萎縮病變。
環(huán)孢素慢性腎病的臨床特點(diǎn)是進(jìn)行性腎功能減退和動脈高血壓，蛋白尿可為輕度或無蛋白尿。盡管環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應(yīng)的臨床和病理改變非常相似，但是慢性排斥反應(yīng)血管病變以較大的動脈(Artery)為主，小動脈(Arteriole)病變常與較大動脈病變部位相對應(yīng)，而環(huán)孢素慢性腎病血管病變以小動脈為主，以此可對環(huán)孢素慢性腎病和慢性排斥反應(yīng)進(jìn)行鑒別。
環(huán)孢素慢性腎病的自然病程尚不清楚。在最近2年內(nèi)腎小球濾過率保持穩(wěn)定的、接受環(huán)孢素治療的心臟移植受體，Myers等發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的腎組織病變，并提示患者將發(fā)生進(jìn)行性不可逆的腎功能損害。在接受環(huán)孢素治療的、原來腎功能正常的自身免疫性葡萄膜炎患者，也可見相似的組織學(xué)改變。這些報道提示長期環(huán)孢素治療能引起不可逆的腎功能衰竭。臨床上多數(shù)環(huán)孢素慢性腎病患者在環(huán)孢素減量后，腎功能能夠保持穩(wěn)定，但在少數(shù)病例，減少環(huán)孢素劑量后腎功能并不能改善。對于在發(fā)生環(huán)孢素慢性腎病的患者是否將環(huán)孢素改為硫唑嘌呤這一問題，尚無一致意見。有報道經(jīng)過5年隨訪觀察，在繼用環(huán)孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均見到血肌酐水平輕度增高。在另一方面，改用硫唑嘌呤的患者面臨發(fā)生急性排斥反應(yīng)的危險。但是，由于環(huán)孢素不能降低慢性排斥反應(yīng)的發(fā)病率，無論在繼用環(huán)孢素的患者和改用硫唑嘌呤的病例，均面臨發(fā)生慢性排斥反應(yīng)而導(dǎo)致移植器官衰竭的危險。
2.環(huán)磷酰胺(CTX)和異環(huán)磷酰胺(IFO)引起的腎損害
CTX和IFO都經(jīng)腎臟代謝為活性細(xì)胞毒形式，其產(chǎn)生的丙烯醛和氯乙酸可引起膀胱炎，表現(xiàn)為急性膀胱出血和慢性纖維化。急性出血性膀胱炎在兒童多見，表現(xiàn)為膀胱黏膜充血和潰瘍。臨床上有輕重不等的血尿，40%病例出血嚴(yán)重，偶見出血不止而致死。病變呈可逆性，大多在停藥后2～3周內(nèi)恢復(fù)。慢性病變?yōu)榘螂桌w維化，部分患者出現(xiàn)膀胱攣縮，嚴(yán)重時可致尿路梗阻及緩慢進(jìn)展性腎盂積水，多見于化療后期或化療停止后。IFO的膀胱毒性較CTX大。CTX可誘發(fā)膀胱癌和腎盂癌，IFO可致輕度腎小管病變，出現(xiàn)一過性的蛋白尿及尿酶升高，偶可發(fā)生范科尼綜合征、嚴(yán)重的低血鉀及腎功能不全，停藥后腎小管功能大多可恢復(fù)。腎外表現(xiàn)有骨髓抑制、脫發(fā)、肝臟損害、性腺抑制、胃腸道反應(yīng)、繼發(fā)感染及引發(fā)第二腫瘤。
3.鏈佐星(streptozotocin)
腎臟為鏈佐星的主要排泄途徑，用藥后73%藥物及其代謝物排泄于尿中。腎毒性的病理變化主要為近曲小管受累，小管萎縮，炎細(xì)胞浸潤。臨床表現(xiàn)不一，小管功能不全伴丟磷或表現(xiàn)為范科尼綜合征伴小球功能不全而發(fā)展為腎功能不全。一旦出現(xiàn)腎毒性癥狀應(yīng)立即停藥，上述變化可逆轉(zhuǎn)，否則病情可進(jìn)展。若繼續(xù)用藥可出現(xiàn)不可逆性腎損害。
4.氟尿嘧啶(5-Fu)
其腎損害臨床上表現(xiàn)為兩種綜合征，溶血性尿毒癥綜合征和伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少的急性腎功能衰竭。組織學(xué)顯示腎小動脈有纖維梗死、間質(zhì)纖維化、小管萎縮和小球硬化。上述綜合征均可致死，前者病程一般3～4周，后者3～8個月。
5.5-氮雜胞苷(5-Azacytidine)
為治療非淋巴細(xì)胞性白血病之第二線藥物，與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時可發(fā)生小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷，如對葡萄糖、碳酸氫鹽、磷酸鹽或鈉轉(zhuǎn)運(yùn)缺陷。停止治療后小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺陷即可逆轉(zhuǎn)，但單獨(dú)應(yīng)用時腎毒性極小。
6.硫鳥嘌呤(6-FG)
嘌呤類似物，僅在大劑量時發(fā)生輕度、可逆性氮質(zhì)血癥，標(biāo)準(zhǔn)口服劑量時無腎毒性作用。
7.抗腫瘤抗生素
(1) 絲裂霉素(自力霉素C)(Mitomycin C)：
腎毒性表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、氮質(zhì)血癥，伴或不伴有微血管病性溶血性貧血和血小板減少。腎毒性往往在幾次療程后出現(xiàn)，與劑量有關(guān)。累積劑量小于50mg/m2或間隔給藥每周每次10～15mg/m2，連續(xù)6～8周尚能耐受。
(2)光輝霉素(Mithramycin)：
腎毒性表現(xiàn)為蛋白尿及肌酐清除率下降。腎活檢示近曲小管腫脹、遠(yuǎn)曲小管壞死。偶爾可發(fā)生溶血性尿毒癥綜合征。
(3)多柔比星(Doxorubicin)：
腎毒性表現(xiàn)為腎前性氮質(zhì)血癥和急性腎功能衰竭，出現(xiàn)于用藥后1～6個月，通常2個月內(nèi)發(fā)生，藥物劑量最好低于每周20mg/m2。
8.生物制劑
(1)干擾素(Interferon)：
α-干擾素所致的腎毒性主要表現(xiàn)為可逆性急性腎功能不全及腎病綜合征。臨床和組織學(xué)表現(xiàn)為急性間質(zhì)性腎炎和微小病變性腎病。電鏡顯示小管間質(zhì)改變，腎小球上皮呈彌漫性足突融合、腎小球基膜無電子致密物沉著。腎病性蛋白尿但循環(huán)免疫復(fù)合物陰性，提示免疫復(fù)合物并非是腎臟損害的致病機(jī)制。
據(jù)報道，用α-干擾素治療1年有發(fā)生腎病綜合征者，為膜增殖性腎小球腎炎。臨床出現(xiàn)蛋白尿1g/d到2g/d，停藥后10天蛋白尿消失。
(2)白細(xì)胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)：
腎毒性表現(xiàn)為腎前性急性腎功能衰竭，是由于應(yīng)用IL-2后發(fā)生毛細(xì)血管滲漏綜合征而引起血管內(nèi)容量減少導(dǎo)致腎灌注下降。臨床上出現(xiàn)低血壓、少尿或尿濾過分?jǐn)?shù)明顯下降及血尿素氮、肌酐升高。臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，用IL-2同時，盡管補(bǔ)充液體維持穩(wěn)定的血容量和肺毛細(xì)血管楔壓，但5天后急性腎功能衰竭的發(fā)生率仍高，其中一些患者發(fā)生了急性腎小管壞死。發(fā)生腎毒性的患者，若血清肌酐的基礎(chǔ)值低于132.6μmol/L(1.5 mg/dl)，通常在停藥后第1周腎功能可恢復(fù)。反之，則需要較長時間才能恢復(fù)。
二、診斷
根據(jù)原發(fā)疾病及用藥病史，結(jié)合臨床表現(xiàn)及化驗檢查可做出各類藥物中毒性腎病的診斷。
1.藥物中毒所致的急性腎衰，多表現(xiàn)為非少尿型，一般每天尿量在600ml以上為等張尿，血肌酐、尿素氮可突然迅速升高，但比一般的少尿型輕，尿鈉含量也低些，內(nèi)生肌酐清除率下降，尿滲透壓及尿比重降低。少數(shù)重癥、病情復(fù)雜及老年患者，可逐漸發(fā)展至慢性腎功能不全出現(xiàn)嚴(yán)重的低或高血鉀、尿酶升高，偶可發(fā)生范科尼綜合征的臨床改變。
2.藥物所致急性間質(zhì)性腎炎實驗室表現(xiàn)為少量蛋白尿、鏡下血尿、無菌性白細(xì)胞尿，尿沉渣見嗜酸性粒細(xì)胞占1/3以上，可有腎功能受累，表現(xiàn)為血尿素氮、肌酐升高，內(nèi)生肌酐清除率下降。偶有血中IgE升高，血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)升高。
3.臨床上為腎炎綜合征或腎病綜合征者，多數(shù)可有蛋白尿、血尿、少數(shù)患者因大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥而呈腎病綜合征表現(xiàn)，嚴(yán)重者可伴有腎功能減退。血尿素氮、肌酐明顯升高。
4.急性梗阻性腎病檢查可見血尿，血尿素氮、肌酐明顯升高。
