人類皰疹病毒6，7，8型感染性疾病癥狀診斷
一、癥狀
1.HHV-6感染引起的疾病 HHV-6原發(fā)感染后，
其核酸可長期潛伏于體內(nèi)。HHV-6的核酸主要潛伏在外周血單核細(xì)胞、唾液腺、腎及支氣管的腺體內(nèi)，在一定條件下，HHV-6可被激活，引起再感染。HHV-6激活機制尚不清楚，研究顯示體內(nèi)存在HIV、EB病毒、麻疹病毒、巨細(xì)胞病毒感染時，可激活HHV-6。
(1)幼兒急疹(exanthema subitum，ES)：
幼兒急疹是嬰幼兒常見的一種以高熱、皮疹為特點的疾病，多發(fā)生于春秋季，無性別差異。典型臨床表現(xiàn)是：
?、侔l(fā)熱1～5天，體溫多達(dá)39℃或更高。
?、跓嵬撕蟪稣?，皮疹為紅色斑丘疹，分布于面部及軀干，可持續(xù)3～4天。部分患兒軟腭可出現(xiàn)特征性紅斑(Nagayamas spots)。
?、燮渌Y狀：包括眼瞼水腫、前囟隆起、咳嗽、腹瀉、驚厥等。
典型體征除皮疹外一些患兒頸部淋巴結(jié)腫大。
1988年首次從ES患者外周血多形核白細(xì)胞分離出HHV-6。此后又從ES患者CD4 、CD8 、CD3 、單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分離到HHV-6。應(yīng)用中和試驗測定ES疾病不同階段的HHV-6抗體，其結(jié)果陽性率為18%～100%。目前已確認(rèn)HHV-6感染是引起ES的病因。絕大多數(shù)ES由HHV-6 B組感染引起，極少由A組感染引起。
(2)高熱驚厥及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：
兒童原發(fā)或再激活HHV-6感染后只有40%表現(xiàn)為ES，60%并不出現(xiàn)典型ES癥狀，而只以發(fā)熱為臨床表現(xiàn)。對以發(fā)熱為表現(xiàn)的急診患兒的病因?qū)W檢查發(fā)現(xiàn)，39.6%是由HHV-6感染引起。研究證實，由HHV-6感染引起的高熱驚厥占高熱驚厥病因的30%～70%。曾有人觀察到，在243例患急性熱性疾病而被送到急診室的2歲以下兒童中，34例(14%)有原發(fā)性HHV-6感染的證據(jù)。感染證據(jù)包括從高熱驚厥患兒腦脊液中檢測到HHV-6 DNA、HHV-6IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期增高≥4倍，HHV-6 IgM抗體陽性等。部分患兒高熱驚厥后可出現(xiàn)腦海馬的硬化，進(jìn)而引起癲癇發(fā)作。
除引起高熱驚厥外，HHV-6原發(fā)感染還可引起其他嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦膜炎或腦炎。從腦炎患者腦脊液中可檢測到HHV-6 DNA及抗體。HHV-6感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)病機制可能是在急性HHV-6感染后，HHV-6以潛伏形式持續(xù)存在于腦脊液及外周血淋巴細(xì)胞中，部分病人只存在于腦脊液中，HHV-6再激活后可引起高熱驚厥或腦炎。有研究對13例健康成人腦組織進(jìn)行檢查，在其中11例的前額外皮層、基底神經(jīng)節(jié)標(biāo)本中檢測到HHV-6 DNA，從而證實有潛伏感染。
(3)非嗜異性傳染性單核細(xì)胞增多癥(nonheterophile-negative infectious mononucleosis)：
傳染性單核細(xì)胞增多癥(IM)是由EB病毒(EBV)原發(fā)感染引起的自限性淋巴細(xì)胞增生性疾病。HHV-6感染也可引起IM，病人年齡與典型EBV IM相似。
?、倥R床表現(xiàn)包括：
A.發(fā)熱，病程較EBV性IM長，部分患者可超過30天。
B.有咽峽炎，扁桃體充血、腫大、覆蓋假膜。
C.肝脾腫大。
D.腹膜后淋巴結(jié)腫大。
E.視力模糊。
?、趯嶒炇覚z查與EBV性IM不同的是：
A.嗜異性凝集試驗為陰性。
B.血象，外周血中非典型淋巴細(xì)胞明顯增高，CD38 細(xì)胞數(shù)量增多。
C.病因?qū)W檢查，在急性期可檢測到HHV-6 IgM抗體，IgG抗體在恢復(fù)期增高≥4倍。
由于HHV-6可被HSV、CMV、EBV激活，或與這些病毒形成雙重感染，因此，在排除其他病毒感染存在后才能確定HHV-6感染病因是IM。
(4)Kikuchi-Fujimoto(KF)?。?p class="article_content_text">本病是首先由日本人發(fā)現(xiàn)的一種壞死性淋巴結(jié)炎性疾病。目前在美國、歐洲及亞洲一些地區(qū)均有報道。臨床發(fā)病女性多于男性(2∶1～4∶1)，好發(fā)年齡為10～60歲，尤以10～40歲多見。臨床表現(xiàn)以快速進(jìn)展的頸部淋巴結(jié)疼痛或無痛性腫大為其典型癥狀，伴咽痛、畏寒、肌痛等癥狀。除頸部淋巴結(jié)腫大外，鎖骨上、腋下、臂淋巴結(jié)也可受累，肝脾腫大少見。淋巴結(jié)腫大可持續(xù)數(shù)月，偶爾可發(fā)生纖維化。病理改變以副皮質(zhì)區(qū)的擴大及淋巴濾泡活化為其特點，副皮質(zhì)區(qū)也可消失，擴大及消失的改變可在同一淋巴結(jié)內(nèi)見到。局灶性壞死也是其特點，但并不是其固有特點。浸潤細(xì)胞為多形核細(xì)胞，但以巨噬細(xì)胞為主，巨噬細(xì)胞圍繞在單個或灶性壞死淋巴細(xì)胞周圍。
在KF病急性期可測到HHV-6 IgM抗體，恢復(fù)期HHV-6 IgG抗體有4倍增高，另外，從大量KF淋巴組織中檢測出HHV-6 DNA和抗原，表明HHV-6是引起KF的病因。
(5)器官移植后感染：
接受心、腎、肝、骨髓移植的一些病人在移植后一段時間HHV-6 IgG抗體可以出現(xiàn)明顯增高。另外研究者曾從移植病人的移植器官、淋巴細(xì)胞、巨噬/單核細(xì)胞、骨髓、肺組織分離出HHV-6病毒。已經(jīng)證實，移植后發(fā)生的HHV-6感染，其中50%以上為感染再激活。再激活時間在骨髓移植病人平均為移植后80天，范圍39～102天。HHV-6再激活時，臨床上可出現(xiàn)發(fā)熱及白細(xì)胞減少。骨髓移植后，HHV-6再激活可引發(fā)間質(zhì)性肺炎和腦炎。移植后HHV-6感染的再激活可引發(fā)對移植器官的排斥。因此，移植后應(yīng)密切檢測有關(guān)項目。骨髓移植后應(yīng)密切監(jiān)測HHV-6 IgM、IgG抗體水平，必要時考慮應(yīng)用抗病毒藥治療HHV-6感染，以避免并發(fā)癥和排斥反應(yīng)的發(fā)生。
有不少研究報告表明，一些疾病或綜合征的發(fā)生可能與HHV-6感染相關(guān)，但其因果關(guān)系尚未完全確定。這些疾病包括慢性疲勞綜合征(chronic fatigue syndrome，CFS)、Sj?gren綜合征(干燥綜合征)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、非典型性淋巴細(xì)胞增生癥、脊髓發(fā)育不良、慢性骨髓及髓外增生性疾病、淋巴細(xì)胞性白血病、特發(fā)性淋巴細(xì)胞減少性紫癜、血小板減少性紫癜(我國學(xué)者報告，從一組血小板減少性紫癜病例的41%血中檢出了HHV-6的DNA)、噬血細(xì)胞綜合征、川崎病等。在這些疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，存在HHV-6活動感染的證據(jù)，但其因果關(guān)系均未十分確定，有待更進(jìn)一步的研究加以證實。
2.HHV-7感染引起的疾病
雖然流行病學(xué)研究證實，HHV-7感染普遍存在，但到目前為止，幼兒急疹是惟一明確的與HHV-7感染存在因果關(guān)系的疾病。HHV-7感染引起的其他疾病范圍尚在研究之中。
(1)幼兒急疹(ES)：最近的研究證實，HHV-7感染是引起幼兒急疹的另一病原，可占幼兒急疹病因的10%。在HHV-7發(fā)生血清轉(zhuǎn)化的病人中，ES的檢出率為47%。由HHV-7感染引起的ES，約30%有既往ES發(fā)作史，2次發(fā)作間隔幾個月不等。第1次ES的病因多由HHV-6感染引起。HHV-7與HHV-6感染引起的ES的臨床表現(xiàn)相似。病因?qū)W檢查可測到HHV-7 IgM抗體，HHV-7 DNA及HHV-7 IgG抗體恢復(fù)期有≥4倍增高，從部分病人可分離到HHV-7。
(2)高熱驚厥與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：Torigoe曾報告2例由HHV-7感染引起的ES患兒，除ES表現(xiàn)外，還伴發(fā)高熱驚厥和偏癱癥狀。從病人外周血單核細(xì)胞及唾液中分離出來的病毒經(jīng)免疫熒光、PCR、核酸內(nèi)切酶分析證實為HHV-7病毒。2例病人恢復(fù)期HHV-7抗體滴度均呈4倍增高，而HHV-6抗體無變化。此外1例病人腦脊液中HHV-7抗體滴度也有增高。這提示，HHV-7感染是引起這2例患兒驚厥及偏癱的病因。因此當(dāng)病人出現(xiàn)與幼兒急疹相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，除考慮HHV-6感染外，還應(yīng)考慮HHV-7感染的可能性。
(3)其他疾?。撼鲜黾膊⊥猓瑡雰?a >肝炎綜合征、單核細(xì)胞增多癥樣疾病、慢性疲勞綜合征和移植后感染的也可能與HHV-7感染有關(guān)，但僅見個例報道，有待進(jìn)一步研究。
3.HHV-8感染引起的疾病
HHV-8初次感染后，該病毒基因以整合狀態(tài)存在于淋巴細(xì)胞內(nèi)，基因不表達(dá)，表現(xiàn)為潛伏感染，在一定的條件下病毒被激活，但其活化機制還不清楚。HHV-8作為一種新的DNA腫瘤病毒，可引起上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的增生和轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致腫瘤的形成。此病毒可能通過兩種機制發(fā)揮致癌作用。第一，病毒原癌基因通過引起宿主細(xì)胞DNA突變而直接刺激細(xì)胞增生。第二，受HHV-8感染的細(xì)胞通過釋放生長因子刺激瘤細(xì)胞生長。目前已明確HHV-8感染與下述疾病的發(fā)生密切相關(guān)。
(1)卡波濟肉瘤(Kaposis sarcoma，KS)：
KS是內(nèi)皮細(xì)胞增生性惡性腫瘤，組織病理學(xué)上可出現(xiàn)新生血管等獨特表現(xiàn)。病變可累及皮膚、淋巴結(jié)、內(nèi)臟等。KS可分為4種類型：
?、佗裥停旱湫蜕l(fā)性KS，又稱特發(fā)型皮膚多形性色素沉著性肉瘤，以老年男性多見，好發(fā)人群為意大利裔及東歐猶太人種。1/3可繼發(fā)淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤，預(yù)后大多良好。
②Ⅱ型：非洲型KS，流行于非洲中部，以兒童和年輕男性為主，多累及內(nèi)臟淋巴系統(tǒng)及淋巴結(jié)，預(yù)后差。
?、邰笮停横t(yī)源性或移植后KS，其發(fā)生與移植后長期使用免疫抑制劑有關(guān)，臨床表現(xiàn)與Ⅱ型接近，發(fā)生率不高。
?、堍粜停毫餍行曰駻IDS相關(guān)性KS，40%的艾滋病患者可合并KS，其中95%是同性戀或異性戀，AIDS相關(guān)性：KS是引起12%艾滋病病人死亡的病因。
到目前為止，研究證實，HHV-8感染與各型KS的發(fā)生均有密切關(guān)系，從各型KS患者標(biāo)本中，HHV-8的檢出率均超過60%，特別是Ⅳ型，HHV-8 DNA的檢出率達(dá)100%，HHV-8感染作為KS的病因已經(jīng)明確。
(2)淋巴系統(tǒng)疾?。?p class="article_content_text"> ①以體腔為主的淋巴瘤(body cavity based lymphoma，BCBL)：BCBL是1989年后發(fā)現(xiàn)的一種發(fā)生于艾滋病病人體腔內(nèi)的淋巴細(xì)胞癌，并無固體瘤組織。免疫正常者也可患BCBL，但很少見。BCBL的診斷需考慮流行病學(xué)、病理學(xué)、基因以及臨床等各方面情況。該病預(yù)后差，生存時間為2～6個月。在歐洲與北美洲，HHV-8感染可發(fā)生于所有與艾滋病相關(guān)的BCBL患者。通過半定量PCR及Sounthen印跡試驗，在BCBL細(xì)胞內(nèi)可檢測出大量的HHV-8 DNA，可以間接證實HHV-8是BCBL發(fā)生的病因。
②多發(fā)性Castleman病(MCD)：MCD又稱多發(fā)性血管濾泡性淋巴增生性疾病，是非典型性多克隆淋巴增生，累及多個淋巴器官，表現(xiàn)為嚴(yán)重的多系統(tǒng)受累。MCD與KS疾病關(guān)系密切，特別是在艾滋病患者，KS與MCD的關(guān)系更密切。在艾滋病相關(guān)性MCD患者HHV-8感染的發(fā)生率可達(dá)100%，這些患者可以合并或不合并KS，在免疫正常的MCD患者，HHV-8的檢出率達(dá)40%。這些結(jié)果提示HHV-8感染是引起MCD的致病因素。
(3)皮膚疾患：
有研究者從增生性和非增生性皮膚疾病的病變組織內(nèi)檢出了HHV-8 DNA。前者包括棘皮細(xì)胞癌(SCC)、紫外線角化癥(AK)、Bowen病(BD)、Paget病(PD)等，后者包括：慢性皮炎、局限性硬皮病、表皮膿皰等。從BD和SCC的HHV-8檢出率分別為71.4%和50%，AK為33.3%，PD為16.7%，而非增生性皮膚疾患的總檢出率為16.7%。這些結(jié)果表明，HHV-8感染與部分增生性及非增生性皮膚疾病有關(guān)。
對HHV-6，7，8感染的診斷，應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)及多項病因?qū)W檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判斷。根據(jù)臨床表現(xiàn)特點和實驗室檢查，除外細(xì)菌等其他感染性疾病即可確診。
