庫欣綜合征一般治療
一、庫欣綜合征治療
一】手術(shù)療法
1、垂體腫瘤摘除
適用于由垂體腫瘤所致的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生，尤其伴有視神經(jīng)受壓癥狀的病例更為適宜。但手術(shù)常不能徹底切除腫瘤，并可影響垂體其它的內(nèi)分泌功能。如手術(shù)切除不徹底或不能切除者，可作垂體放射治療。如出現(xiàn)垂體功能不足者應(yīng)補充必要量的激素。由垂體微腺瘤引起的雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生可通過鼻腔經(jīng)蝶骨借助于顯微外科技術(shù)作選擇性垂體微腺瘤切除。手術(shù)創(chuàng)傷小，不影響垂體功能，而且屬病因治療，故效果好。此法已被廣泛采用。如微腺瘤切除不徹底，則術(shù)后病情不緩解;如微腺瘤為下丘腦依賴性的，術(shù)后可能會復(fù)發(fā)。
2.腎上腺皮質(zhì)腫瘤摘除
適用于腎上腺皮質(zhì)腺瘤及腎上腺皮質(zhì)腺癌。如能明確定位，可經(jīng)患側(cè)第11肋間切口進行。如不能明確定位，則需經(jīng)腹部或背部切口探查雙側(cè)腎上腺。腎上腺皮質(zhì)腺瘤摘除術(shù)較簡單，但腎上腺皮質(zhì)腺癌者常不能達到根治。由于腫瘤以外的正常腎上腺呈萎縮狀態(tài)，故術(shù)前、術(shù)后均應(yīng)補充皮質(zhì)激素。術(shù)后尚可肌注ACTH20r/d，共2周，以促進萎縮的皮質(zhì)功能恢復(fù)。術(shù)后激素的維持需達3個月以上，然后再逐步減量至停服。
3.雙側(cè)腎上腺摘除
適用于雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生病例。其方法有①雙側(cè)腎上腺全切除：優(yōu)點是控制病情迅速，并可避免復(fù)發(fā);缺點是術(shù)后要終身補充皮質(zhì)激素，術(shù)后易發(fā)生Nelson癥(垂體腫瘤 色素沉著)。②一側(cè)腎上腺全切除，另一側(cè)腎上腺次全切除：由于右側(cè)腎上腺緊貼下腔靜脈，如有殘留腎上腺增生復(fù)發(fā)，再次手術(shù)十分困難，故一般作右側(cè)腎上腺全切除。左側(cè)殘留腎上腺應(yīng)占全部腎上腺重量的5%左右。殘留過多，則復(fù)發(fā)率高。殘留過少或殘留腎上腺組織血供損傷，則出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全或Nelson癥。故術(shù)中應(yīng)注意勿損傷其血供。由于腎上腺血供是呈梳狀通向其邊緣，故殘留的組織應(yīng)是邊緣的一小片組織。有的作者采用一側(cè)腎上腺全切除加垂體放療，但常無效或有復(fù)發(fā)。
在作腎上腺手術(shù)時，應(yīng)注意以下幾點：①切口的選擇：可經(jīng)第11肋間切口進行，但術(shù)中需更換體位，部分腎上腺皮質(zhì)腺瘤病人誤診為腎上腺皮質(zhì)增生時，則發(fā)生困難。病人肥胖，經(jīng)腹部探查雙側(cè)腎上腺較困難。比較合適的是病人全麻下取俯臥位，經(jīng)背部八字切口(Nagamatsu切口，或經(jīng)第11肋切口探查。一般先探查右側(cè)，如發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺增生(雙側(cè)腎上腺增生)或萎縮(左側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤)，則需再探查左側(cè)腎上腺。如發(fā)現(xiàn)右側(cè)腎上腺皮質(zhì)腺瘤則可作腺瘤摘除，不需再探查左側(cè)。巨大的腎上腺腺癌可選用胸腹連合切口進行手術(shù)。②皮質(zhì)激素的補充：皮質(zhì)醇癥患者體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌處于一高水平，術(shù)后皮質(zhì)醇水平驟降易導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不足所致的危象。其臨床表現(xiàn)為休克、心率快、呼吸急促、紫紺、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、高熱、昏迷甚至死亡。故于術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后均應(yīng)補充皮質(zhì)激素以預(yù)防。一旦危象發(fā)生，應(yīng)快速靜脈補充皮質(zhì)激素，糾正水電解質(zhì)紊亂以及對癥處理。情緒波動、感染以及某些手術(shù)并發(fā)癥可誘發(fā)危象發(fā)生，并有時會混淆診斷(如氣胸、出血等)，應(yīng)予注意避免發(fā)生。
以上補充的皮質(zhì)激素量雖已超過正常生理分泌量，但由于術(shù)前患者皮質(zhì)醇分泌處于一很高水平，故部分病例仍可發(fā)生危象。由于術(shù)后危象大多發(fā)生于手術(shù)后2天之內(nèi)，故我院于術(shù)日及術(shù)后2天再靜脈補充氫化可的松100～200mg/d， 從而使危象的發(fā)生大大減少。如疑有危象或有手術(shù)并發(fā)癥，均應(yīng)加大皮質(zhì)激素用量。皮質(zhì)激素的長期維持量是醋酸可的松25～37.5mg/d(為正常生理需要量)。腺瘤患者一般需維持3～6個月后停藥，雙側(cè)腎上腺全切除者需終生服藥。如病人有其它疾病、感染及拔牙等手術(shù)時，應(yīng)增大激素用量。如有腹瀉及不能進食時，應(yīng)改成肌注用藥。病人應(yīng)隨身攜帶診斷書，隨時供醫(yī)生參考。腎上腺腺瘤及腎上腺大部切除患者在病情穩(wěn)定后可逐步停藥。停藥前如需測定體內(nèi)皮質(zhì)醇分泌水平，可停服醋酸可的松，改服氟美松(0.75mg氟美松相當于25mg醋酸可的松)1～2周，再測24小時尿17羥、17酮的排出量。因氟美松不影響尿中17羥、17酮類固醇的測定，故所測得的17羥、17酮類固醇表示體內(nèi)皮質(zhì)醇的分泌水平。如已接近正常，則可逐步減量停藥。如水平極低，則仍繼續(xù)改服醋酸可的松維持。有作者報道將切除的腎上腺切成小塊，埋植在縫匠肌或腸系膜中治療手術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能低下，獲得一定療效。經(jīng)放射性核素標記膽固醇掃描證明移植區(qū)確有放射性濃集，尿17-羥類固醇排出量也有升高，部分病例可停服或減少皮質(zhì)激素的維持量。如有皮質(zhì)功能亢進者，可局部作一較小手術(shù)切除之。由于腎上腺動脈細小，帶血管的自體腎上腺移植有一定困難。③Nelson癥的處理：腎上腺全切除后，垂體原有的腺瘤或微腺瘤可繼續(xù)增大，壓迫視神經(jīng)，引起視力障礙。垂體分泌的促黑色素激素引起全身皮膚粘膜色素沉著，甚至呈古銅色。垂體腺瘤摘除術(shù)可以挽救視力，垂體局部放療可以抑制腫瘤的生長。中醫(yī)中藥對緩解色素沉著也有一定療效。
二】非手術(shù)療法
1、垂體放射治療
有20%病例可獲持久療效。但大多數(shù)病例療效差且易復(fù)發(fā)，故 一般不作首選。垂體放療前必須確定腎上腺無腫瘤。
2.藥物治療
副作用大，療效不肯定。主要適用于無法切除的腎上腺皮質(zhì)腺癌病例。
①二氯二苯二氯乙烷
(O，P′DDD，dichlorodiphenyldichloroethane)：可使腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶細胞壞死。適用于已轉(zhuǎn)移和無法根治的功能性或無功能性的皮質(zhì)癌。但有嚴重的胃腸道和神經(jīng)系統(tǒng)的副作用，并可導(dǎo)致急性腎上腺皮質(zhì)功能不足。治療劑量4～12g/d，從小劑量開始漸增到維持量，并根據(jù)病人忍受力和皮質(zhì)功能情況調(diào)節(jié)。
②甲吡酮(metyrapone，Su4885)
是11β-羥化酶抑制劑?？梢种?1-去氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇、11-去氧皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)酮，從而使皮質(zhì)醇合成減少。副作用小，主要為消化道反應(yīng)。但作用暫時，只能起緩解癥狀的作用。一旦皮質(zhì)醇分泌減少刺激ACTH的分泌，可克服其阻斷作用。
③氨基導(dǎo)眠能(aminoglutethimide)：
可抑制膽固醇合成孕烯醇酮。輕型腎上腺皮質(zhì)增生癥服1～1.5g/d，嚴重者1.5～2g/d可控制癥狀。但需密切隨訪皮質(zhì)激素水平，必要時應(yīng)補充小劑量的糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，以免發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能不足現(xiàn)象。
④賽庚啶(cyproheptadine)：
是血清素(serotonin)的競爭劑，而血清素可興奮丘腦-垂體軸而釋放ACTH，故賽庚啶可抑制垂體分泌ACTH。適用于雙側(cè)腎上腺增生病例的治療。劑量由8mg/d逐漸增加到24mg/d。在雙側(cè)腎上腺全切除或次全切除術(shù)后皮質(zhì)功能不足的情況下，一方面補充皮質(zhì)激素，一方面服用賽庚啶能減少垂體瘤的發(fā)生機會。其它尚報告溴隱亭、腈環(huán)氧雄烷(trilostane)等藥物亦有一定療效。
理想的治療應(yīng)達到：①糾正高皮質(zhì)醇血癥，使之達正常水平，既不過高也不過低;②解除造成高皮質(zhì)醇血癥的原發(fā)病因。病因不同，庫欣綜合征的治療方法有不同的選擇。
3、庫欣病
腎上腺切除術(shù)是庫欣病治療的比較古老的方法。早期國外多采用雙側(cè)腎上腺全切術(shù)，可明確解除高皮質(zhì)醇血癥的各種臨床表現(xiàn)，但術(shù)后出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下，需終生補充腎上腺皮質(zhì)激素。手術(shù)危險性較大，手術(shù)死亡率較高。另外，本法并未解決垂體ACTH分泌亢進的問題，相反，約有8%～40%的病人術(shù)后會出現(xiàn)Nelson綜合征，即：垂體瘤增大，血ACTH水平明顯升高及嚴重的皮膚黏膜色素沉著。無Nelson綜合征的患者血ACTH濃度也會顯著升高，并有不同程度的色素沉著。我國過去多采用腎上腺次全切除術(shù)，即一側(cè)全切，另一側(cè)大部切除。此法曾使不少病人的病情得到不同程度的緩解，但切多切少很難掌握，因而術(shù)后仍會有相當多患者出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能低下或庫欣病復(fù)發(fā)。腎上腺次全切加垂體放療可以使療效有所改善，但難以解決根本問題。雙腎上腺全切術(shù)加腎上腺自體移植術(shù)在國內(nèi)報道較多，有程度不等的效果，但遠期療效不肯定，移植的腎上腺組織成活率低。
垂體瘤手術(shù)開始于Cushing本人，為經(jīng)額垂體瘤手術(shù)，已有60多年歷史。但經(jīng)額手術(shù)困難大，風(fēng)險多，無法切除鞍內(nèi)腫瘤，所以未獲推廣。20世紀70年代初，Hardy開創(chuàng)了在手術(shù)顯微鏡的幫助下，行經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體瘤摘除術(shù)，取得了滿意的療效。此法很快獲得推廣。近20余年來在先進國家已成為庫欣病治療的首選。開始報道的是垂體瘤選擇性摘除術(shù)，由于療效不滿意，決定擴大切除范圍?，F(xiàn)一般認為除了找到并切除垂體瘤外，還應(yīng)將腺垂體葉切除3/4～4/5。術(shù)后血皮質(zhì)醇應(yīng)降至正常以下。根據(jù)世界上若干中心較大系列的報道，本法治療庫欣病的治愈率在80%以上，術(shù)后復(fù)發(fā)率約在10%左右，多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)一過性的垂體-腎上腺功能低下。出現(xiàn)低下者的復(fù)發(fā)率遠低于術(shù)后腎上腺皮質(zhì)功能正常者。常見的手術(shù)并發(fā)癥為一過性尿崩癥、腦脊液鼻漏、出血等，發(fā)生率不高，極少有因手術(shù)引起死亡者。北京協(xié)和醫(yī)院于20世紀70年代后期首先將本法引進國內(nèi)，并作了若干改進，至今已積累了300例以上的經(jīng)驗，目前，手術(shù)治愈率、并發(fā)癥發(fā)生率等均已達到了國際先進水平?，F(xiàn)在國內(nèi)已有不少醫(yī)院能開展這一手術(shù)。對于手術(shù)效果不好或術(shù)后復(fù)發(fā)的病例，可進行再次經(jīng)蝶竇垂體手術(shù)，也可加垂體放療或藥物治療，或腎上腺手術(shù)。北京協(xié)和醫(yī)院對這類術(shù)后效果不好或復(fù)發(fā)病人進行垂體放療，有80%的病人獲得了滿意的效果。
垂體放療對于庫欣病是一種重要的輔助治療。60Co或直線加速器均有一定效果。約有50%～80%的病人出現(xiàn)緩解，出現(xiàn)療效的時間在放療后6個月至數(shù)年不等，多數(shù)在2年之內(nèi)。如果放射治療時設(shè)計一種特制的頭部模型，使定位更為準確，改2個放射野為3個放射野，則可明顯改善垂體瘤放療的效果。近年來有人應(yīng)用γ刀或X刀于垂體瘤，由于經(jīng)驗尚不多，至今未見大宗的病例報道。英國有些專家把垂體放療列為首選之一，尤其是對兒童患者。
藥物治療對于庫欣綜合征(包括庫欣病)也是一種輔助治療，主要用于手術(shù)前的準備。手術(shù)后療效不滿意時用藥物可達到暫時的病情緩解。藥物有兩類，一類針對腎上腺皮質(zhì)，通過對皮質(zhì)醇生物合成中若干酶的抑制以減少皮質(zhì)醇的合成。另一類針對下丘腦-垂體。
表中所列各藥物中除賽庚啶外均作用于腎上腺皮質(zhì)，抑制皮質(zhì)醇的合成酶，用藥后有可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全，對此，可以通過補充地塞米松和將藥物減量來克服。米托坦對腎上腺皮質(zhì)細胞有直接破壞作用，因而作用持久，被稱為“藥物性腎上腺切除”，適用于各種病因的庫欣綜合征，尤其適用于腎上腺皮質(zhì)癌的治療。其他藥物對皮質(zhì)醇合成酶的抑制都是短暫的，停藥后，血皮質(zhì)醇水平很快上升。由于用藥后庫欣病患者的ACTH分泌明顯增加，ACTH對皮質(zhì)醇分泌的促進作用會抵消物對皮質(zhì)醇的抑制作用，從而使藥物不再有效。國內(nèi)可以生產(chǎn)的是氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能)和酮康唑。前者用得比較多，后者因?qū)Ω喂δ艿挠绊戄^大，個別可出現(xiàn)急性肝黃萎縮而用得少。賽庚啶國內(nèi)也易獲得，但療效不肯定。
總之，庫欣病治療由于經(jīng)鼻經(jīng)蝶竇垂體顯微手術(shù)的開展而取得了巨大進步，但仍然存在很多問題，有些病人治療相當困難，需要因人而異，采取多種方法綜合治療，以提高療效，提高病人的生活質(zhì)量。
手術(shù)切除異位分泌ACTH的腫瘤可達很好的效果。凡體積小，惡性程度低的異位ACTH瘤，如支氣管類癌手術(shù)切除可獲得痊愈。即使局部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，切除這些淋巴結(jié)，加局部放療，療效仍良好。若腫瘤較大，和周圍粘連緊密，也應(yīng)將原發(fā)腫瘤盡量切除，術(shù)后加局部放療，可獲得庫欣綜合征的緩解，延長病人壽命。如腫瘤已無法切除，或已有遠處轉(zhuǎn)移，或高度懷疑異位ACTH綜合征，但找不到ACTH分泌瘤，則應(yīng)考慮做腎上腺切除術(shù)，以緩解嚴重威脅病人生命的高皮質(zhì)醇血癥。針對皮質(zhì)醇合成的藥物治療對降低皮質(zhì)醇也有幫助。
5.腎上腺皮質(zhì)腺瘤
將腺瘤摘除，并保留已經(jīng)萎縮的腺瘤外腎上腺，即可達到治愈的目的。手術(shù)一般采用腰部切口入路。近年來，有人報道用腹腔鏡方法。腹腔鏡方法創(chuàng)傷小，術(shù)后恢復(fù)快，但技術(shù)要求比較高。腔鏡可經(jīng)腹腔或經(jīng)腹膜后2種辦法。凡有腹部手術(shù)史或心肺功能差者，腹膜后腹腔鏡更適合。腎上腺皮質(zhì)腺瘤一般為單側(cè)，尚未見術(shù)后有復(fù)發(fā)的病例。腺瘤摘除后患者會有一過性的腎上腺皮質(zhì)功能低下，需補充小量糖皮質(zhì)激素，約半年至1年可逐漸撤去。由于腎上腺皮質(zhì)激素水平突然下降，即使已補充生理量的糖皮質(zhì)激素，患者在頭幾個月內(nèi)仍然有乏力、食欲減退、惡心、關(guān)節(jié)肌肉疼痛等不適。極個別病人雙側(cè)都有腎上腺腺瘤，應(yīng)予注意。
6.腎上腺皮質(zhì)腺癌
早期診斷，爭取在遠處轉(zhuǎn)移前將腫瘤切除，可獲得良好的效果。如已有遠處轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤的效果顯然不佳。藥物治療中首選為米托坦。腎上腺皮質(zhì)腺癌惡性程度較高，腫瘤體積大，周圍浸潤比較嚴重，常常在早期即有重要臟器(如肝、肺、腦)轉(zhuǎn)移，因而總的預(yù)后不好。
7.腎上腺大結(jié)節(jié)增生
一般應(yīng)做雙側(cè)腎上腺切除術(shù)，術(shù)后長期用糖皮質(zhì)激素替代治療。也有人報道切除一側(cè)腎上腺也有效。
二、預(yù)后
持續(xù)地糖皮質(zhì)醇分泌過多將引起心腦血管病、血栓栓塞、感染等嚴重并發(fā)癥，其中心力衰竭發(fā)生率27%，腦血管意外發(fā)生率13%。高血壓的嚴重程度不一，50%以上患者舒張壓超過13.3kPa(100mmHg)。病程長者，高血壓的發(fā)生率增加，其嚴重程度亦成比例增加。長期高血壓可導(dǎo)致心、腎、視網(wǎng)膜的變化，如不進行病因及抗高血壓治療，40%死于心血管并發(fā)癥。在經(jīng)過適當治療后，血壓可下降或恢復(fù)正常。久病者常伴腎小動脈硬化，因而治療后血壓仍不能降至正常。異源性ACTH綜合征或腎上腺癌已轉(zhuǎn)移者則預(yù)后極差。
