胰島素抵抗與代謝綜合征一般治療

　　一、治療

　　TZD主要包括羅格列酮和吡格列酮，現(xiàn)已在臨床得到廣泛應(yīng)用，羅格列酮或吡格列酮是目前改善胰島素抵抗最顯著的一類藥物，同時對B細(xì)胞也具較好的保護作用，其不僅可較好地改善糖代謝，且對許多心血管疾病的危險因子如高血壓、脂代謝紊亂、高纖維蛋白原和炎癥因子等也有有益的作用。

　　 1.TZD與胰島素抵抗

目前，已有充分的實驗室和臨床證據(jù)證實噻唑烷二酮藥物是強效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較，TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數(shù)評價)，肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評價)，全身葡萄糖攝取增加44%。在聯(lián)合治療中，二甲雙胍和磺酰脲類藥物聯(lián)合羅格列酮后，胰島素抵抗分別減輕21%和32%，而且其持續(xù)時間至少達24個月或更長。

　　2.TZD與糖代謝異常

TED類藥物通過直接或間接的機制改善胰島素抵抗，同時保護B細(xì)胞，對改善糖代謝有良好的作用。小樣本的研究初步顯示，TZD如曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等，可顯著降低IGT、向糖尿病轉(zhuǎn)化的危險性達56%～88.9%，大范圍多中心的前瞻性評價羅格列酮對糖尿病的預(yù)防研究正在進行中。目前大量的中-短期的臨床研究已證實TED如羅格列酮等單藥治療或與磺酰脲類藥物或雙胍類藥物或胰島素聯(lián)合治療可顯著改善2型糖尿病患者的血糖控制。UKPDS報告目前傳統(tǒng)的抗糖尿病藥物(如磺酰脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素等)隨著糖尿病病程的延長均不能阻止糖尿病病情的惡化和血糖的長期穩(wěn)定控制，多數(shù)患者在2～3年后隨著病程的延長，HbAlc漸升高。前瞻性的多中心的ADOPT(adiabetes outcome progression trial)擬比較評價長期單一藥物羅格列酮、二甲雙胍和格列本脲(優(yōu)降糖)對2型糖尿病血糖控制和終點試驗的研究正在進行中。

　　3.TZD與高血壓

2型糖尿病患者高血壓的發(fā)生率為55%～60%，伴有蛋白尿者(微量或大量白蛋白尿)可達80%～90%，高血壓不僅加速糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生，同時也促進微血管并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展。有學(xué)者前瞻性比較2型糖尿病患者羅格列酮治療組和格列本脲(優(yōu)降糖)治療組，52周后，羅格列酮組(8 mg/d)舒張壓和收縮壓明顯降低(與基線比較)，格列本脲(優(yōu)降糖)治療組舒張壓無明顯變化，而收縮壓升高;在一項對24例非糖尿病原發(fā)性高血壓患者(均存在胰島素抵抗)的研究顯示，應(yīng)用羅格列酮(8 mg/d)可明顯增加非糖尿病高血壓患者的胰島素敏感性，降低收縮壓和舒張壓，并且可使其他心血管危險因素向良性方面轉(zhuǎn)化。為此，一些學(xué)者認(rèn)為今后胰島素增敏劑可能在伴有胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者(約50%可能存在胰島素抵抗)的治療將占據(jù)一定位置。

　　4.TZD與脂代謝紊亂

一些大樣本、多中心的臨床試驗顯示，羅格列酮(2～8 mg/d)可使HDL-C升高10%～14%，甚至達20%，LDL-水平降低9%～19%(尤其是小而密的LDL降低，LDL中主要的致動脈硬化的成分)。多數(shù)研究報告羅格列酮對空腹TG無明顯作用。

　　5.TZD與血漿PAI-1水平

在血管內(nèi)，纖溶酶原在纖溶酶原激活物的作用下轉(zhuǎn)化為纖溶酶，分解血管內(nèi)的纖維蛋白-血小板凝塊，而PAI-1是體內(nèi)組織型纖溶酶原激活物的主要生理性抑制劑，以保持體內(nèi)凝血和纖溶系統(tǒng)處于相對平衡狀態(tài)。PAI-1水平升高的人群發(fā)生動脈硬化的危險性顯著增加。糖尿病患者，尤其伴有血管病變者血PAI-1明顯升高。一些研究報告，與安慰劑或雙胍類藥物相比，羅格列酮單用或與其他降血糖藥物聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低2型糖尿病患者血漿PAI-1水平。

　　6.TZD與抗炎癥作用

近年來研究顯示，炎癥反應(yīng)在血管病變，尤其是大血管病變的發(fā)生和發(fā)展過程中也起了重要作用，血管發(fā)生病變時，炎癥的全身性標(biāo)志物如C-反應(yīng)蛋白(-RP)和白介素-6(IL-6)等水平升高。一些前瞻性臨床研究報告，CRP不僅可作為預(yù)測心血管疾病的全身性的標(biāo)志物，同時還直接或間接地參與了血管損傷，是心血管疾病的危險因子之一。IL-6水平的高低與血管病變的后果有關(guān)，IL-6是CRP的重要調(diào)節(jié)因子，同時其尚可誘導(dǎo)胰島素抵抗和血脂紊亂。Haffner等研究顯示，與安慰劑比較，羅格列酮通過改善胰島素抵抗可明顯降低炎癥反應(yīng)標(biāo)志物如CRP和IL-6水平。基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)可降解基質(zhì)，使單核細(xì)胞更容易浸潤血管壁，使動脈粥樣斑塊纖維帽趨于更不穩(wěn)定或更容易受損或使斑塊更容易破裂，增加心血管事件的危險性。文獻報告2型糖尿病伴冠心病者血清MMP-9水平明顯升高，而羅格列酮在治療2型糖尿病時可明顯降低血清MMP-9水平，提示該藥可能對動脈粥樣斑塊纖維帽起一定的穩(wěn)定作用，但現(xiàn)尚無確切的證據(jù)證明該藥可防止動脈粥樣斑塊的破裂，有待進一步觀察。

　　7.TZD與白蛋白尿

微量白蛋白尿和代謝綜合征常伴隨存在。糖尿病患者尿白蛋白排泄增加不僅反映糖尿病腎臟損害，且反映廣泛的血管病變，與心血管病變和死亡的危險性增加密切相關(guān)，有效控制微量白蛋白尿可明顯降低心血管疾病的發(fā)生率和病死率。Bakris等報告，在為期52周的研究期間，與磺酰脲類藥物相比，在血糖控制程度相似的情況下，羅格列酮更加顯著地減少微量白蛋白尿，與基礎(chǔ)值相比，尿微量白蛋白排泄減少54%。其減少尿白蛋白排泄的機制不明，可能與其改善胰島素抵抗，降低血壓或改善血脂譜等有關(guān)，也可能通過PPARs直接發(fā)揮作用。

　　8.TZD與多囊卵巢綜合征

胰島素抵抗是多囊卵巢綜合征的重要病理生理基礎(chǔ)之一。一些小樣本的臨床研究報告TZD如羅格列酮或吡格列酮可誘發(fā)處于生育年齡的多囊卵巢綜合征婦女高雄激素水平降低，恢復(fù)排卵，恢復(fù)月經(jīng)并可導(dǎo)致妊娠。

　　二、預(yù)后

　　理想控制血糖：胰島素抵抗導(dǎo)致高血糖，長期高血糖通過其“糖毒性”進一步加重組織如肌肉、脂肪和肝臟組織的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。因此，臨床工作中，針對2型糖尿病患者的高血糖如通過合理的降血糖治療，使血糖獲得持續(xù)良好的控制均有助于減輕胰島素抵抗。近年不少臨床研究報告對一些新診斷的血糖顯著升高或口服抗糖尿病藥物繼發(fā)失效的2型糖尿病患者，采用胰島素強化治療之后，穩(wěn)定血糖控制，短期內(nèi)可使胰島素抵抗明顯改善，從而有助于其今后血糖的控制。