惡性淋巴瘤一般治療
(一)治療
1.治療原則和策略 當(dāng)前臨床腫瘤學(xué)發(fā)展方面具有3個(gè)公認(rèn)的特點(diǎn)：循證醫(yī)學(xué)、個(gè)體化和規(guī)范化。各較大的研究單位和協(xié)作組織對(duì)淋巴瘤均已有處理規(guī)范。美國(guó)NCCN提出可以將淋巴瘤分為：小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病;濾泡性淋巴瘤;彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤;原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤;斗篷細(xì)胞淋巴瘤;胃MALT;Burkitt淋巴瘤和淋巴母細(xì)胞淋巴瘤等7組。并制定了不同的治療方案。他們特別指出斗篷細(xì)胞淋巴瘤治療難度較大，一定開(kāi)展適當(dāng)臨床試驗(yàn)。但是,胃的MALT他們認(rèn)為應(yīng)當(dāng)首選抗生素治療。淋巴瘤的個(gè)體化治療除了病例類型以外還應(yīng)當(dāng)考慮其他因素。這就是年齡、一般狀況、血LDH、結(jié)外病變和分期等。所謂中高度惡性淋巴瘤國(guó)際指數(shù)和預(yù)后的關(guān)系。在一定程度上使得淋巴瘤治療的個(gè)體化更具新的內(nèi)容。
我們認(rèn)為，對(duì)于惡性淋巴瘤患者，首次治療前應(yīng)根據(jù)患者全身狀況、病理類型、原發(fā)病變的部位、臨床分期及腫瘤發(fā)展趨向等，制定一個(gè)中西醫(yī)結(jié)合、局部與全身、扶正與祛邪有機(jī)配合的綜合治療計(jì)劃。對(duì)于已經(jīng)做過(guò)治療的患者，也要根據(jù)患者的主客觀條件，對(duì)既往治療的反應(yīng)，分析各個(gè)階段的主要和次要矛盾進(jìn)行綜合治療。多年的經(jīng)驗(yàn)說(shuō)明重視不同階段的主要任務(wù)、分清主次和辨證論治是取得治療成功的主要前提。
在腫瘤的綜合治療中我們一般的策略是：第1階段是充分祛邪，最大限度地降低腫瘤負(fù)荷;第2階段是將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到骨髓和免疫功能的重建;第3階段是再一次強(qiáng)化治療使腫瘤殘存細(xì)胞降到很少;第4階段再轉(zhuǎn)為提高免疫功能使病情鞏固，這在淋巴瘤的治療中十分重要。自20世紀(jì)50年代以來(lái)，本病的治療效果逐漸有了進(jìn)步，近年來(lái)采用合理、有計(jì)劃的綜合治療，療效有了進(jìn)一步的提高。HD 60%～80%可治愈，NHL50%以上可以長(zhǎng)期緩解。這成為腫瘤學(xué)中一個(gè)十分令人鼓舞的領(lǐng)域。
在制定治療方案時(shí)應(yīng)考慮以下因素：
(1)患者的全身狀況：惡性淋巴瘤的發(fā)展，與患者的抗病能力有密切關(guān)系。從祖國(guó)醫(yī)學(xué)的角度，注意分辨患者的虛實(shí)，也是采取合適治療的前提。
我國(guó)許多臨床醫(yī)務(wù)工作者從多年的臨床實(shí)踐中體會(huì)：重視患者的內(nèi)因，在治療前強(qiáng)調(diào)整體概念，治療中注意保護(hù)患者自身的抗病能力，治療后積極給以扶正治療，調(diào)動(dòng)、提高患者免疫功能，對(duì)于取得良好而穩(wěn)定的療效具有十分重要的意義。否則，不適當(dāng)?shù)闹委煶？山o患者機(jī)體帶來(lái)?yè)p害。
(2)腫瘤的病理分類：理想的病理分類應(yīng)能反映腫瘤細(xì)胞的增殖、分化程度和機(jī)體對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)的反應(yīng)兩方面。病理分類在一定程度上是目前決定治療方案等的重要因素。前已述及HD的亞型不同臨床發(fā)展規(guī)律不同，預(yù)后也都有一定的差異，在治療安排上都應(yīng)適當(dāng)注意。
(3)臨床分期：在現(xiàn)階段臨床分期仍是決定治療方案特別是放療的決定性因素之一。在臨床上一個(gè)重要的任務(wù)是確定真正屬于Ⅰ、Ⅱ期的病人及侵犯范圍。這些病人可通過(guò)局部或區(qū)域性治療治愈。
(4)原發(fā)部位：不同原發(fā)部位在一定程度上決定病理類型和對(duì)治療的反應(yīng)。例如由HIV感染引起的淋巴瘤很容易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng),而原發(fā)的胃淋巴瘤相當(dāng)多是MALT，并且和幽門螺旋桿菌感染相關(guān)可以應(yīng)用抗生素治療，因此預(yù)后較好;
(5)腫瘤發(fā)展趨向：反映了腫瘤與機(jī)體之間的平衡關(guān)系。病人的細(xì)胞免疫功能狀態(tài)，是目前受到重視的一個(gè)方面。有的患者雖屬Ⅱ期，但發(fā)展迅速，即使可能手術(shù)也不應(yīng)貿(mào)然進(jìn)行，而應(yīng)先開(kāi)始放射或藥物治療，待腫瘤縮小后再考慮手術(shù)。
(6)有無(wú)巨塊：有無(wú)巨塊對(duì)HD的預(yù)后影響很大。腫塊愈大，對(duì)化、放療的反應(yīng)愈差，而且較易殘存耐藥細(xì)胞成為復(fù)發(fā)的根源。
(7)血LDH和白細(xì)胞介素-2受體水平、腫瘤細(xì)胞mdr的表達(dá)等均可決定治療的結(jié)果。
總之，如何安排“攻”、“補(bǔ)”是一個(gè)全面分析內(nèi)因和外因的問(wèn)題,而如何合理安排全身局部治療，也要首先分析和認(rèn)識(shí)對(duì)于患者來(lái)說(shuō)究竟全身播散是主要矛盾，還是局部增長(zhǎng)是主要問(wèn)題。應(yīng)該說(shuō)相當(dāng)多的淋巴瘤病人，特別是Ⅱ、Ⅳ期的病人，都有一定程度的免疫功能低下，應(yīng)予注意。國(guó)內(nèi)許多單位的經(jīng)驗(yàn)是，既反對(duì)不考慮患者具體情況千篇一律地給予大面積照射，也不贊成不分青紅皂白地“沖擊”化療;對(duì)于有全身播散的惡性淋巴瘤，先進(jìn)行合并化療，待病變局限后配合一定劑量的放療，在治療中和治療后較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)給予中醫(yī)扶正治療，?？扇〉昧己玫闹委熜Ч?，對(duì)患者勞動(dòng)能力的恢復(fù)也有裨益。
在制定綜合治療計(jì)劃時(shí)，各科室密切協(xié)作，共同制定計(jì)劃：首次治療常常是能否取得良好療效的關(guān)鍵，所以應(yīng)當(dāng)慎重討論，至少應(yīng)考慮到以下幾方面：
①局部與全身治療的合理應(yīng)用：對(duì)于病變惡性程度較低又比較早期的病例，放射治療可取得好的、甚至根治的效果;已有全身播散或晚期病例，應(yīng)以藥物治療為主。HD傾向于侵犯鄰近淋巴區(qū)，較少侵犯結(jié)外器官或組織，因之較大面積的淋巴區(qū)照射效果較好;NHL的擴(kuò)散常有“跳站”現(xiàn)象，較易侵犯遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或結(jié)外器官，因之大多需要全身性藥物治療。腹腔內(nèi)尤其是消化道的NHL在可能時(shí)應(yīng)爭(zhēng)取手術(shù)切除，以后再配合其他治療以減少梗阻或穿孔的可能性。
②祛邪與扶正相結(jié)合：在放療或化療后采用中西醫(yī)結(jié)合的扶正治療包括有效的生物治療，有利于療效的鞏固和機(jī)體細(xì)胞免疫功能的恢復(fù);在放療或化療中配合中藥治療可減輕毒性反應(yīng)。治療前強(qiáng)調(diào)整體觀念;治療中注意保護(hù)病人自身的抗病能力，避免不必要的過(guò)分治療;治療后積極調(diào)動(dòng)、提高病人的免疫功能，這在惡性淋巴瘤的治療中具有特殊的重要意義。
?、壅T導(dǎo)、鞏固與加強(qiáng)治療的序貫應(yīng)用：根據(jù)腫瘤增殖動(dòng)力學(xué)的觀點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞由1011減少到109，臨床上即出現(xiàn)完全緩解，腫大的淋巴結(jié)基本消失，但若不采用鞏固治療，一定時(shí)間內(nèi)將會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。因此，在完全緩解后必須序貫采用鞏固與加強(qiáng)治療，而未達(dá)緩解的病人則應(yīng)千方百計(jì)爭(zhēng)取完全緩解，并對(duì)病人較長(zhǎng)時(shí)間的觀察與隨訪，以爭(zhēng)取治愈。
?、軐?duì)具體問(wèn)題進(jìn)行具體分析：應(yīng)根據(jù)病人的各方面情況對(duì)治療計(jì)劃加以調(diào)整。病情的發(fā)展趨向和機(jī)體狀況應(yīng)予特殊重視。目前對(duì)一些發(fā)展緩慢的HD不主張過(guò)分強(qiáng)烈的治療，以免過(guò)分抑制病人的免疫功能;而對(duì)于發(fā)展急驟的病人則必須給以強(qiáng)烈治療，以盡快爭(zhēng)取完全緩解從而達(dá)到治愈。此外，對(duì)有上腔靜脈壓迫綜合征、骨髓受侵的病人都應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行特殊處理。
2.治療模式 淋巴瘤的治療已經(jīng)取得很大進(jìn)步，在整個(gè)惡性腫瘤中療效較好，治愈率也較高，但HD和NHL之間，特別是不同類型的NHL差別較大。一般認(rèn)為NHL的治療可根據(jù)一定原則。
(二)預(yù)后
通過(guò)適當(dāng)?shù)闹委煻鄶?shù)HD可能治愈。除了注意前述的治療原則以外，應(yīng)注意以下兩方面：
1.復(fù)發(fā)病人的處理 對(duì)于初次治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的病人，應(yīng)采取特殊的強(qiáng)化處理。這些病人的腫瘤細(xì)胞大都具有一定抗藥性，甚至具有多藥耐藥基因(mdr)和P糖蛋白的表達(dá)。因此，選用互不交叉耐藥的化療如ABVD方案及高劑量化療加自體骨髓移植和粒細(xì)胞-集落刺激因子(G-CSF)可取得較好的療效。Armitage等和Carella等報(bào)道，這樣治療的病人可有35%～45%長(zhǎng)期生存。造血干細(xì)胞輸注也已取得一定結(jié)果，但遠(yuǎn)期療效有待觀察。目前認(rèn)為，這樣的治療主要適用于第1次治療緩解期不是1年的HD病人，不適于年邁、一般狀況不佳、多處病變且對(duì)常規(guī)化療抗拒的病人。
2.治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥 由于有效的治療可使多數(shù)病人長(zhǎng)期生存，化療及(或)放療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥值得注意。其中比較重要的有：
(1)急性粒細(xì)胞白血病(AML)：發(fā)生于治療后2～10年，可有多種分子生物學(xué)異常，特別是第5和第7染色體。目前一般認(rèn)為：①單放射很少引起AML;②MOPP 6周期治療的病人在10年內(nèi)發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)為1.5%～3.0%;③ABVD單用也很少引起AML;④有些報(bào)告認(rèn)為烷化劑與放療有協(xié)同作用，美國(guó)NCI統(tǒng)計(jì)在應(yīng)用MOPP方案治療的HD病人中，14例發(fā)生AML，其中13例為合并放療的病人。發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)在5年為3%，10年為10%，高峰為治療后6年。這組HD病人AML的發(fā)生率為正常人的96倍。意大利米蘭的報(bào)告單用MOPP治療的病人12年積累發(fā)生AML的占1.4%;MOPP加放療的為10.2%;先作放療以后再用MOPP解救的病人為15.5%。但最近的報(bào)告則說(shuō)明這種協(xié)同效應(yīng)并不明顯。⑤HD病人治療后10～12年，發(fā)生AML的風(fēng)險(xiǎn)恢復(fù)到正常。因之烷化劑如氮芥、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、亞硝脲類、丙卡巴肼(甲基芐肼)是主要引起AML的藥物。
(2)NHL：長(zhǎng)期生存的HD病人發(fā)生NHL已屢有報(bào)道。多數(shù)為中度惡性結(jié)外NHL，特別是原發(fā)于消化道B細(xì)胞NHL。我院1243例HD中有2例分別在治后6年和12年發(fā)生NHL。
(3)其他實(shí)體瘤：也有一定程度的增多，特別是照射區(qū)域如甲狀腺癌等。由于HD和NHL的疾病類型和生物學(xué)行為不同，Ann Arbor分期法并不能準(zhǔn)確反映NHL患者預(yù)后。治療前NHL許多臨床特征與患者的生存期密切相關(guān)，例如診斷時(shí)的年齡、全身(B)癥狀、體力、血清LDH、血清B2微球蛋白、淋巴結(jié)和結(jié)外累及部位的數(shù)量、腫瘤負(fù)荷以及是局限期還是進(jìn)展期。反應(yīng)腫瘤生長(zhǎng)及侵襲能力的臨床特征包括LDH、B2微球蛋白、分期、腫塊大小、淋巴結(jié)和結(jié)外部位的數(shù)量、骨髓浸潤(rùn)等;體力、B癥狀表明患者對(duì)腫瘤的反應(yīng);反映患者對(duì)強(qiáng)烈化療耐受能力的指標(biāo)有體力、骨髓浸潤(rùn)和年齡。臨床治療前上述因素包括了就診時(shí)腫瘤體積和腫瘤浸潤(rùn)程度，可成為患者的預(yù)后因素。
國(guó)際指標(biāo)：美國(guó)、歐洲和加拿大開(kāi)展的國(guó)際NHL預(yù)后因素研究，結(jié)果表明與生存期相關(guān)的臨床特點(diǎn)包括年齡、LDH、體力、分期和結(jié)外病變部位的數(shù)目。
國(guó)際預(yù)后指標(biāo)是根據(jù)上述特征，將具有不同死亡危險(xiǎn)因素的患者分成不同的亞組(低度、低中度、高中度、高度)。預(yù)計(jì)這4組5年生存率分別為73%、51%、43%和26%。由于年輕和年老患者在治療方案強(qiáng)度上可能有所不同，60歲或年輕的患者有可能被選入更強(qiáng)烈方案治療組，所以對(duì)60歲或更年輕患者建立了年齡校正模型(年齡校正國(guó)際指標(biāo))。年輕患者中，只有分期、LDH、體力與預(yù)后有關(guān)，將60歲以下的患者分為4個(gè)危險(xiǎn)組，預(yù)計(jì)其5年生存率分別是83%、69%、46%、32%。國(guó)際預(yù)后指標(biāo)不僅適用于侵襲性NHL，同時(shí)也適用于惰性淋巴瘤。
近年來(lái)，已發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞增生、免疫表型、黏附分子表達(dá)和真核細(xì)胞異常的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)特性與生存期相關(guān)。這種新識(shí)別的生物學(xué)指標(biāo)將有望最終取代臨床特征，并對(duì)特異性亞群患者基礎(chǔ)治療有指導(dǎo)意義。
NHL的分子生物學(xué)特征是IgH和TCR基因重排以及特異染色體易位。PCR技術(shù)檢測(cè)特異基因重排或染色體易位的敏感性可達(dá)1/100萬(wàn)，因此可用于進(jìn)一步評(píng)價(jià)淋巴系統(tǒng)腫瘤的微小殘留病變(MDR)，并對(duì)確定早期復(fù)發(fā)有幫助。MD Anderson腫瘤中心應(yīng)用PCR技術(shù)研究濾泡型淋巴瘤患者的血液標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)治療3～5個(gè)月內(nèi)t(14;18)陰性的患者與陽(yáng)性患者相比，生存率明顯增高5年FFS，PCR(-)者為90%，PCR(+)者為40%，P=0.008。對(duì)200多例行自體骨髓移植接受體外凈化骨髓的患者，分別在凈化前后取骨髓標(biāo)本進(jìn)行PCR分析，114例存在t(14;18)易位，凈化前這114例的骨髓標(biāo)本：PCR為陽(yáng)性，凈化后57例PCR陰性，其中僅4例(7%)復(fù)發(fā)。而51例骨髓凈化后PCR檢查為陽(yáng)性的患者中有26例(46%)復(fù)發(fā)。
雖然目前MRD的分子生物學(xué)檢查尚未用于分期和治療，但將來(lái)很有可能影響治療策略。
