曲前列尼爾注射液

胸腺肽腸溶片

本品主要成份為曲前列尼爾。

本品主要成份及其化學(xué)名稱為：從健康小牛胸腺中提取的含胸腺素α1等多種分子量小于6000的活性多肽。

兆科藥業(yè)(合肥)有限公司

西安迪賽生物藥業(yè)有限責(zé)任公司

國藥準(zhǔn)字H20203101

國藥準(zhǔn)字H19991177

本品適用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運(yùn)動(dòng)引起的相關(guān)癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級(jí)II-IV級(jí)的原發(fā)性和遺傳性肺動(dòng)脈高壓（58%）、與先天性體肺循環(huán)分流相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（23%）以及與結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（19%）。

(1)用于慢性乙型肝炎患者。(2)各種原發(fā)性或繼發(fā)性T細(xì)胞缺陷病。(如：兒童先天性免疫缺陷病)。(3)某些自身免疫性疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、兒童支氣管哮喘和哮喘性支氣管炎等)。(4)各種細(xì)胞免疫功能低下的疾病(如：病毒性肝炎，預(yù)防上呼吸道感染、頑固性口腔潰瘍等)。(5)腫瘤的輔助治療。

本品用20ml玻璃瓶包裝，共有四個(gè)規(guī)格，分別含有20、50、100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 1、首次接受前列環(huán)素輸注治療患者的初始劑量：本品只能連續(xù)皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑，但是，如果因?yàn)檩斪⒉课粐?yán)重疼痛或反應(yīng)而不能耐受皮下給藥，也可經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應(yīng)不能耐受初始劑量，應(yīng)將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 2、劑量調(diào)整： （1）長期劑量調(diào)整的目標(biāo)是確定曲前列尼爾的劑量，使其可改善肺動(dòng)脈高壓癥狀，同時(shí)減少本品的其他藥理學(xué)效應(yīng)（頭痛、惡心、嘔吐、坐立不安、焦慮以及輸注部位疼痛或反應(yīng)）。 （2）根據(jù)臨床療效進(jìn)行劑量調(diào)整。在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min，之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受，可以更高頻率調(diào)整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常少。應(yīng)避免突然停止輸注。可在中斷數(shù)小時(shí)內(nèi)重新以相同劑量速率給藥，如果中斷時(shí)間較長可能需要重新滴定劑量。 （3）肝功能不全患者：對(duì)于輕至中度肝功能不全患者，本品初始劑量應(yīng)為0.625ng/kg/min，給藥劑量應(yīng)按理想體重計(jì)算，劑量增加須謹(jǐn)慎。尚未在嚴(yán)重肝功能不全患者中進(jìn)行研究。 （4）腎功能不全患者：尚未對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行研究。 3、用藥方法：注射給藥前，應(yīng)目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色，則不可使用。 （1）皮下輸注：本品使用皮下藥物專用的輸液泵，經(jīng)插入式皮下導(dǎo)管連續(xù)皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時(shí)患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。 本品給藥使用的移動(dòng)式輸液泵應(yīng)滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②最低輸注速度可調(diào)整限度約為0.002ml/h。 ③在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯(cuò)誤和馬達(dá)故障時(shí)，應(yīng)有報(bào)警提醒。 ④輸液速度準(zhǔn)確率在±6%或更佳。 ⑤正壓驅(qū)動(dòng)。貯液器應(yīng)由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 根據(jù)患者劑量（ng/kg/min）、體重（kg）以及藥品規(guī)格（mg/ml）計(jì)算皮下輸注速率（ml/h），無需進(jìn)一步稀釋。使用過程中，裝有未稀釋本品的貯液器（注射器）在37℃條件下可給藥至72h。 （2）靜脈輸注：本品必須用無菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液稀釋，然后使用靜脈藥物輸送專用的輸液泵經(jīng)留置中心靜脈導(dǎo)管連續(xù)靜脈輸注給藥。如臨床需要，可在大靜脈中放置一個(gè)臨時(shí)外周靜脈套管，用于本品短期給藥。外周靜脈輸注數(shù)小時(shí)可能會(huì)增加血栓性靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時(shí)患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。本品給藥使用的移動(dòng)式輸液泵應(yīng)滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯(cuò)誤和馬達(dá)故障時(shí)，應(yīng)有報(bào)警提醒。 ③輸液速度準(zhǔn)確率在±6%或更佳。 ④正壓驅(qū)動(dòng)。貯液器應(yīng)由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 稀釋低至0.004mg/ml（4000ng/ml）濃度的本品在室溫下可穩(wěn)定儲(chǔ)存48h。當(dāng)使用合適的輸液泵和貯液器時(shí)，首先應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換之間理想的輸注周期為48h選擇靜脈輸注速率。典型的靜脈輸注貯液器為50ml或100ml。相關(guān)計(jì)算公式詳見說明書。

口服，每次5~30mg，一日1~3次或遵醫(yī)囑。

尚不明確。

1.耐受性良好，極少數(shù)患者偶有嗜睡感。2.慢性乙型肝炎患者使用時(shí)可能ALT水平短暫上升，如無肝衰竭預(yù)兆出現(xiàn)，仍可繼續(xù)使用本品。3.極個(gè)別病人有輕微過敏反應(yīng)，停藥后可消失。

孕婦及哺乳期婦女用藥：動(dòng)物生育研究顯示，在對(duì)照組及本藥治療組，其胚胎異常影響無任何差異。目前尚不知道本藥是否對(duì)胚胎有傷害，或是否影響生育能力。故本藥只能在十分必要時(shí)才給予孕婦使用。兒童用藥：尚不明確。老年用藥：尚不明確。

1、臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)： （1）皮下給藥的不良事件： ①本品皮下給藥后出現(xiàn)多種不良事件，其中多數(shù)不良事件可能與基礎(chǔ)疾病有關(guān)（呼吸困難、疲勞、胸痛、右心衰竭以及蒼白）。在本品皮下給藥的臨床試驗(yàn)中，曲前列尼爾治療患者最常見的不良事件是輸注部位出現(xiàn)疼痛和反應(yīng)。輸注部位反應(yīng)定義為不包括疼痛或出血/擦傷的任何局部不良事件，包括紅斑、硬化或皮疹。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)輸注部位嚴(yán)重反應(yīng)，可能導(dǎo)致停止治療。 ②本品皮下或靜脈給藥的其它不良事件：包括腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴(kuò)張以及惡心。一般認(rèn)為這些不良反應(yīng)與本品藥理學(xué)效應(yīng)有關(guān)。 （2）長期給藥的不良事件詳見說明書。 （3）藥物輸送系統(tǒng)導(dǎo)致的不良事件：本品皮下給藥對(duì)照試驗(yàn)中，無藥物輸送系統(tǒng)相關(guān)感染的報(bào)告。共出現(xiàn)187例輸注系統(tǒng)并發(fā)癥，即28%的患者（23%本品，33%安慰劑），其中173例（93%）與輸液泵相關(guān)，14例（7%）與輸注器相關(guān)。這些患者中有8人（本品組4人，安慰劑組4人）報(bào)道了輸注系統(tǒng)并發(fā)癥導(dǎo)致的非嚴(yán)重不良事件。輸注系統(tǒng)問題導(dǎo)致的不良事件主要與本品藥物過量癥狀（如惡心）或出現(xiàn)PAH癥狀（如呼吸困難）有關(guān)。這些不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決，例如更換注射器或電池，重新設(shè)置泵或整理輸送通道。輸注系統(tǒng)問題導(dǎo)致的不良事件不會(huì)引起臨床不穩(wěn)定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間藥物輸注系統(tǒng)引起的不良事件之外，靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括手臂腫脹、感覺異常、血腫和疼痛。 2、上市后經(jīng)驗(yàn)： 除臨床試驗(yàn)報(bào)告的不良事件外，本品在上市后使用過程中出現(xiàn)了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎、血小板減少癥和骨痛。另外，已有全身皮疹（有時(shí)為斑疹或丘疹）、蜂窩組織炎的報(bào)道。

1、藥物輸送系統(tǒng)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)： （1）本品采用留置中心靜脈導(dǎo)管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導(dǎo)致血流感染（BSIs）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續(xù)皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。 （2）一項(xiàng)曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗(yàn)中（n=47），在大約35患者年中有7例導(dǎo)管相關(guān)感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發(fā)生1次BSI（血液細(xì)菌培養(yǎng)陽性）。 2、一般使用條件：只有具有診斷和治療肺動(dòng)脈高壓經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可以使用本品。本品是一種強(qiáng)效的肺部和全身血管擴(kuò)張劑。本品必須在具有足夠的生理監(jiān)控和緊急救護(hù)人員及設(shè)備的醫(yī)療場(chǎng)所開始給藥。本品可長期使用，但應(yīng)慎重考慮患者使用本品和維護(hù)注射系統(tǒng)的能力。 3、劑量調(diào)整：如癥狀未改善或惡化應(yīng)增加劑量，如出現(xiàn)過度藥理效應(yīng)或不可接受的輸注部位癥狀應(yīng)減少劑量。 4、突然停藥或突然大幅降低劑量：突然停藥或突然大幅降低劑量可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀惡化，應(yīng)避免突然停藥或突然大幅降低劑量。 5、肝或腎功能不全患者肝或腎功能不全患者應(yīng)緩慢增加劑量，因?yàn)榕c肝、腎功能正常患者相比，這些患者全身暴露濃度可能更大。 6、其它藥物對(duì)曲前列尼爾的作用同時(shí)服用細(xì)胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時(shí)服用CYP2C8酶誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會(huì)增加與曲前列尼爾有關(guān)的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦用藥：妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高達(dá)900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的16倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，未對(duì)胎仔造成傷害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)使用的平均速率的5倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，使胎仔骨骼變異（兩側(cè)肋骨或腰上右雛肋）的發(fā)生率以及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結(jié)束以最高450ng/kg/min速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，對(duì)幼仔的生長和發(fā)育無影響。由于動(dòng)物生殖試驗(yàn)不一定能預(yù)示人體反應(yīng)，所以妊娠期間應(yīng)慎用本品。動(dòng)物試驗(yàn)未觀察到曲前列尼爾對(duì)生產(chǎn)和分娩有治療相關(guān)影響。曲前列尼爾對(duì)人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不清楚。 （2）哺乳期婦女用藥：尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經(jīng)人乳汁排泄，所以哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。 8、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)中年齡≤16歲患者數(shù)量較少，故不能確定兒童患者的反應(yīng)是否與成年患者不同?？傊?，必須謹(jǐn)慎選擇劑量。 9、老年用藥：臨床試驗(yàn)未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，故不能確定老年患者的反應(yīng)是否不同于年輕患者?？傊?，考慮到老年患者的肝﹑腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應(yīng)用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應(yīng)特別慎重。 10、藥物過量：在臨床試驗(yàn)期間，本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學(xué)效應(yīng)的擴(kuò)大，包括潮紅、頭痛、低血壓、惡心、嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的，在降低劑量或停止用藥后消失。在對(duì)照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥，在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由于意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程序錯(cuò)誤以及處方劑量錯(cuò)誤所致。有2例患者因本品輸送過量產(chǎn)生了重大的血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)（低血壓、近乎暈厥）。1名兒童患者經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管意外給予曲前列尼爾7、5mg，出現(xiàn)的癥狀包括潮紅、頭痛、嘔吐、低血壓和癲癇并出現(xiàn)幾分鐘的意識(shí)喪失。隨后，該患者的上述癥狀消失。

1. 孕婦及哺乳期婦女慎用；2. 兒童用藥需在成人監(jiān)護(hù)下使用；3. 過敏體質(zhì)者慎用；4. 定期檢查肝腎功能；5. 出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥并就醫(yī)。